3.5.3 Antiplaquettaires

Le sujet des antiplaquettaires est traité en détail dans le Chapitre 29, Les antiplaquettaires (Les antiplaquettaires en chirurgie cardiaque et non-cardiaque). Le lecteur pourra s’y référer, en particulier pour la pharmacologie de ces agents et pour les tests d’agrégabilité plaquettaire, non mentionnés ici.
 
Pharmacologie
 
Selon le type de récepteur bloqué sur les thrombocytes, on distingue plusieurs classes de substances antiplaquettaires (Figure 3.15, Tableaux 3.7 et 3.8).
 

Figure 3.15 : Les différentes catégories d’agents antiplaquettaires, classés selon le récepteur bloqué. Inhib : inhibiteurs. IPDE : inhibiteur des phospho-diestérases. FvW : facteur von Willebrand. Fi : fibrinogène.
 

 


 
  • Bloqueur irréversible de la cyclo-oxygénase-1 (COX-1) : aspirine.
  • Bloqueurs réversibles de la COX-1 : anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS).
  • Bloqueurs du récepteur ADP (P2Y12) : irréversibles (ticlopidine, clopidogrel, prasugrel) ou réversibles (ticagrelor,  cangrelor, elinogrel).
  • Antagonistes des récepteurs glycoprotéine (GP) IIb/IIIa : abciximab, tirofiban, eptifibatide.
  • Inhibiteur des phosphodiestérases (IPDE) ; IPDE-3 : cilostazol ; IPDE-5 : dipyridamole.
  • Bloqueur réversible du récepteur de la thromboxane A2 : terutroban.
  • Bloqueurs réversibles du récepteur de la thrombine : vorapaxar, atopaxar.
  • Bloqueurs des molécules d’adhésion : DZ697b, ARC1779.
Tous les patients ne réagissent pas avec la même intensité aux antiplaquettaires : 2-15% (moyenne 6%) des patients ne répondent pas à l'aspirine, particulièrement les diabétiques et les femmes, et 6-35% (moyenne : 15%) résistent à l'effet du clopidogrel [62]. Ces résistances expliquent partiellement la prévalence de récidive d'infarctus ou de thrombose de stents chez certains malades. La vaste fourchette de l'incidence des résistances est liée à plusieurs phénomènes.
 
  • Type de test utilisé pour juger de l'efficacité de la substances sur l'adhésivité plaquettaire ; avec un test spécifique à la COX-1, par exemple, la prévalence de la résistance à l’aspirine est < 5% [65].
  • Génomique : les malades hétérozygotes sur certains récepteurs conservent une agrégabilité plaquettaire marquée sous des doses d'aspirine qui bloquent l'agrégation chez les homozygotes [26]. Il existe un important polymorphisme génétique dans les récepteurs GP IIb/IIIa et dans les variantes CYP2C19 du cytochrome hépatique responsable de la métabolisation du clopidogrel. Les porteurs des allèles commandant des enzymes non-fonctionnels (30% de la population en Occident) ont un risque doublé d'accident cardiovasculaire sous clopidogrel [68,90]. D’autre part, certains tests d’agrégabilité plaquettaire tendent à démontrer que les non-répondeurs à la dose de charge (600 mg), qui représentent environ 15% des coronariens, présentent un risque plus élevé de thrombose de stents et de mortalité à 6 mois par rapport aux patients qui répondent normalement [87,90]. Mais ces modifications génétiques n’expliquent que le 12-20% de la variabilité de réponse au clopidogrel [105].
  • Interactions médicamenteuses : plusieurs substances interfèrent avec le métabolisme du clopidogrel et diminuent la production de métabolite actif : statines, bloqueurs calciques, midazolam, cimétidine, inhibiteurs de la pompe à proton [28]. Toutefois, cet effet ne semble être significatif que pour l’atorvastatine et l’oméprazole [72]; d'autre part, les données récentes démontrent que les tests génomiques n’ont pas d’impact sur le devenir à long terme [6].
  • Comorbidités : le diabète est accompagné d’une hyperactivité des estérases sériques qui détruisent le clopidogrel.
  • Non-compliance du patient : près d’un quart de la population ne prend pas régulièrement ses médicaments ou en modifie la posologie.
Plusieurs solutions sont possibles pour contrecarrer ces phénomènes chez les malades résistants aux antiplaquettaires classiques.
 
  • Augmenter les doses de clopidogrel à 150 mg/jour.
  • Remplacer le clopidogrel par le prasugrel, une thiénopyridine plus puissante qui présente moins de résistance (≤ 3%), ou par le ticagelor, un antiplaquettaire réversible plus efficace que le clopidogrel et quasi sans résistance.
  • Sélectionner le meilleur traitement (stent passif, stent actif ou revascularisation chirurgicale) en fonction de l’agrégabilité plaquettaire du patient (réponse après une dose de charge); les tests d’agrégabilité permettraient de déterminer quels sont les patients résistants, qui ont davantage de risque de thrombose de stent sous clopidogrel.
  • Malheureusement, ni l’augmentation des doses de clopidogrel (150 mg/j) ni le passage au prasugrel ne se sont révélés efficaces pour réduire le taux d’infarctus, de thrombose de stent ou de mortalité chez les hyporépondeurs [79].
Le risque hémorragique est directement lié à l’efficacité antiplaquettaire ; à taux équivalent de métabolite actif et d’inhibition plaquettaire, les saignements sont identiques avec le clopidogrel et le prasugrel, légèrement moindres avec le ticagrelor [20]. Les patients répondeurs sont mieux protégés contre les accidents cardiaques, mais sont aussi ceux qui ont le plus d’épisodes de pertes sanguines.
 
Aspirine
 
L’aspirine bloque irréversiblement la cyclooxygénase-1 (COX-1), ce qui inhibe la formation de thromboxane A2 et de prostacycline PGI2. Elle est efficace à des doses de 50 à 160 mg ; les doses supérieures n’augmentent pas l’effet (sauf en cas de poids corporel élevé), mais accroissent le risque d’hémorragie spontanée. Après arrêt de l’aspirine, la fonction plaquettaire est récupérée en 5 jours. En prévention secondaire, l’aspirine est un traitement à vie qui ne doit plus être interrompu. En prévention primaire, l’aspirine n’est indiquée que si le risque d’accident cardiovasculaire est ≥ 5% / an.
 
Clopidogrel
 
Le clopidogrel (Plavix®) est la thiénopyridine d’utilisation la plus courante. C’est un précurseur inactif (demi-vie 6-8 heures) dont le 85% est détruit par les estérases circulantes et dont le 15% restant doit être oxydé par des cytochromes hépatiques en un métabolite actif (demi-vie 1-2 heures). Ce dernier bloque irréversiblement le récepteur ADP P2Y12 de manière covalente pour toute la durée de vie de la plaquette. Bien qu’irréversible, l’inhibition n’est pas totale ; la réduction de l’agrégation plaquettaire est de 40-60% [47].
 
L’effet du clopidogrel est dose-dépendant ; il s’installe en 3 jours lorsque la dose de charge est de 75 mg, en 8 heures lorsqu’elle est de 300 mg, et en 4 heures lorsqu’elle est de 600 mg. La dose d’entretien est de 75 mg/jour. Cinq jours après l’arrêt du clopidogrel, 57% des individus ont ≤ 20% d’inhibition plaquettaire résiduelle, et 87% ont une agrégabilité normale [79]. Le clopidogrel présente cinq inconvénients majeurs [20] :
 
  • Sa biodisponibilité est faible et sa biotransformation variable.
  • Son degré d’inhibition plaquettaire n’est que de 40-60%.
  • Son effet s’installe lentement et met plus de 5 jours à disparaître.
  • Son inhibition plaquettaire est irréversible ; il faut attendre le renouvellement des plaquettes (10%/jour) pour que son effet cesse.
  • Son activité antiplaquettaire est sujette à une grande variabilité interindividuelle (12-35% de non-répondeurs).
Le clopidogrel peut remplacer l’aspirine en cas d’allergie ou de non-réponse. Le risque hémorragique est identique pour l’aspirine ou le clopidogrel lorsqu’ils sont administrés seuls.
 
Anti-GP IIb/IIIa
 
Les antagonistes des récepteurs glycoprotéine (GP) IIb/IIIa sont des agents intraveineux prescrits pour 24-48 heures après angioplastie (PCI) à très haut risque. L'abciximab (RheoPro®) a une demi-vie sérique de 23 heures, alors que le tirofiban (Aggrastat®) et l'eptifibatide (Integrilin®) ont une demi-vie de 2 heures et 2.5 heures respectivement. L’activité des thrombocytes est récupérée 6 heures après l’administration de tirofiban, 8 heures après celle d’eptifibatide, mais seulement 72 heures après l’arrêt de la perfusion d’abciximab. L’arrivée d’antiplaquettaires plus efficaces (prasugrel, ticagrelor, cangrelor) a réduit leur utilisation au sauvetage dans les cas à risque thrombotique très élevé (diabète, troponines très élevées, stents complexes) mais à risque hémorragique faible, et dans les cas de complications thrombotiques [111].
 
Prasugrel
 
Le prasugrel (Efient®) est une nouvelle thiénopyridine qui suit les mêmes processus pharmacologiques que le clopidogrel mais s’en distingue par une métabolisation indépendante des variantes du cytochrome CYP450, une activité plus précoce (< 1 heure après une dose de charge de 60 mg), une puissance supérieure (80% d’inhibition plaquettaire au lieu de 55%) et une plus faible incidence de non-répondeurs (3% au lieu de 25%) [113]. Après PCI, le prasugrel est deux fois plus efficace que le clopidogrel dans la prévention de la thrombose de stent (OR 0.48) (étude TRITON-TIMI 38). Après syndrome coronarien aigu, il diminue davantage le risque d’accident cardiovasculaire, particulièrement chez les diabétiques (OR 0.60) et après infarctus STEMI (OR 0.74) [73,113].
 
Malheureusement, il présente un risque augmenté d’hémorragies majeures par rapport au clopidogrel (OR 1.51) ; les personnes âgées (> 75 ans), les malades de petite taille (< 60 kg) et les patients souffrant d’ictus sont particulièrement exposés au risque de saignement spontané ; dans ces cas, il est conseillé de réduire la dose à 5 mg/j. Au cours d’opérations cardiaques, les pertes sanguines sont augmentées plus de quatre fois (OR 4.73) par rapport au clopidogrel [113]. D’une manière générale, le prasugrel est contre-indiqué en cas d’anamnèse d’accident vasculaire cérébral, d’âge avancé et de risque hémorragique élevé. De ce fait, il est préférable de ne pas l’utiliser si une intervention chirurgicale est envisagée dans un futur proche, Il est déconseillé chez les malades dont l’anatomie coronarienne n’est pas encore connue, d'autant plus que le prétraitement au prasugrel avant PCI ne réduit pas le risque ischémique mais augmente le risque hémorragique [71]. Les indications du prasugrel sont les situations où il donne de meilleurs résultats que le clopidogrel :
 
  • Infarctus de type STEMI (effet clinique en < 1 heure).
  • SCA/infarctus non-STEMI si PCI certaine (anatomie coronarienne connue, pas de chirurgie).
  • SCA, infarctus et PCI chez les diabétiques.
  • Stents à haut risque ou anamnèse de thrombose de stent sous clopidogrel.
  • Résistance au clopidogrel selon le génotypage ou les tests d’activité plaquettaire.
  • Le prasugrel est actuellement en perte de vitesse face au ticagrelor.
Compte tenu de son haut degré d'inhibition plaquettaire, il est recommandé d’arrêter le prasugrel 7 jours avant une opération chirurgicale. Cette recommandation, proposée pour des raisons de sécurité [59], est confirmée par une étude montrant que l’agrégabilité plaquettaire est récupérée à 78% au 7ème jour d’interrruption [80].
 
Ticagrelor
 
Le ticagrelor (Brilinta®, Brilique®), est un antagoniste direct du récepteur ADP P2Y12 dont il modifie la configuration de manière réversible. Il produit une inhibition plaquettaire plus forte, plus rapide et plus constante que celle du clopidogrel : 2 heures après la dose de charge (180 mg), l’inhibition est de 93% (31% pour le clopidogrel) ; après l’arrêt du traitement, la chute de l’effet est de 1% par heure (0.5%/heure pour le clopidogrel) [47]. Après 72 heures d’interruption, l’inhibition plaquettaire n’est plus que de 20%, soit le même niveau que 5 jours après l’arrêt du clopidogrel. En 36 heures, la récupération est suffisante pour permettre une activité plaquettaire significative, ce qui oblige à une prise très régulière du médicament (dose d’entretien : 2 x 90 mg/j ou 2 x 60 mg). Le ticagrelor (demi-vie 7 heures) produit un métabolite actif (30-40% de l’effet) dont la demi-vie moyenne est de 10 heures (jusqu’à 12.8 heures).
 
Par rapport au clopidogrel, il diminue le risque de décès et d’infarctus après syndrome coronarien aigu (OR 0.84) et le taux de thrombose après stent actif ou passif (OR 0.63), mais il ne modifie pas le taux d’ictus (OR 1.08) (étude PLATO) [17,104] ; il assure une inhibition plaquettaire en dessous du seuil ischémique même chez les patients résistants au clopidogrel [48]. Le risque hémorragique spontané ou lors de pontages aorto-coronariens n’est pas augmenté (OR 0.99 et OR 0.89 respectivement). La combinaison d’une meilleure efficacité et d’un plus faible taux d’hémorragies conduit à une baisse de la mortalité cardiovasculaire (OR 0.82). Ses effets secondaires sont une dyspnée (incidence 10%), une bradyarythmie (pauses ventriculaires) et une élévation de la créatinine. Le ticagrelor est actuellement recommandé en première intention dans l’angor instable et le SCA / infarctus avec ou sans élévation du segment ST (STEMI ou NSTEMI). Ses indications particulières sont définies par sa rapidité d’action et sa réversibilité :
 
  • Syndrome coronarien aigu, angor instable, STEMI et NSTEMI.
  • PCI en urgence (anatomie coronarienne inconnue).
  • SCA présentant une probabilité de revascularisation chirurgicale.
  • Prévention secondaire après infarctus.
Vu la décroissance assez rapide de son effet, le délai d'interruption préopératoire théorique du ticagrelor devrait être de 3 jours, mais cette donnée doit être tempérée par quatre éléments.
 
  • L'inhibition plaquettaire est quasi-totale lorsque le récepteur est occupé par le ticagrelor, c’est-à-dire pendant la durée de fixation de la substance et de son métabolite actif, ainsi que pendant la période où les molécules peuvent rediffuser sur de nouvelles plaquettes.
  • Bien que réversible, la liaison au récepteur plaquettaire est forte, et dure plus longtemps (environ 3 jours) que la durée de vie plasmatique du ticagrelor et de son métabolite ; ceci repousse le délai de sécurité au-delà de 3 jours.
  • Etant fixées de manière réversible sur le récepteur plaquettaire, les molécules de ticagrelor peuvent migrer sur les nouveaux thrombocytes mis en circulation et sur les plaquettes fraîchement transfusées. La transfusion plaquettaire perd ainsi de son efficacité.
  • Aux tests d’agrégabilité, les plaquettes ne fonctionnent normalement que 4.5 jours après l’arrêt.
Ces faits incitent donc à repousser à 5 cinq jours le délai d'interruption préopératoire du ticagrelor pour des raisons de sécurité; un délai de 3 jours est néanmoins praticable si la chirurgie est peu hémorragique ou si le syndrome coronarien est instable [43,57,59,112].
 
Cangrelor
 
Le cangrelor (Kangrexal®) est un analogue de l’ATP et un inhibiteur réversible direct du récepteur P2Y12. Il n'existe que sous forme intraveineuse. Son action est très rapide : elle est maximale en 15 minutes après un bolus (> 95% d’inhibition plaquettaire), et sa demi-vie est de 3-6 minutes [103]. La fonction plaquettaire est récupérée en 20 minutes après l’arrêt de la perfusion. Son efficacité est superposable à celle de l’abciximab, mais le risque hémorragique est moindre [3]. Bien que les premières études n’aient pas prouvé que le cangrelor soit supérieur au clopidogrel dans la prévention de l’infarctus et du décès au cours de PCI, le nouvel essai CHAMPION-PHOENIX démontre une réduction de l’infarctus et de la thrombose de stent à 48 heures avec le cangrelor (HR 0.78) [9]. Avec sa rapidité d'effet et sa flexibilité, cette substance est une option séduisante dans les angioplasties d’urgence chez des malades non prétraités par ticagrelor, incapables de prendre un médicament oral (choc cardiogène) ou potentiellement candidats à des pontages aorto-coronariens en urgence. Le cangrelor a été commercialisé en Europe et aux USA dans le cadre de la PCI pour SCA en 2015.
 
D’autre part, le cangrelor peut être une excellente solution de substitution au clopidogrel ou au prasugrel dans la période préopératoire, car il suffit d’interrompre la perfusion pendant 1 heure pour que l’agrégation plaquettaire soit normale. Dans l’étude BRIDGE, l’arrêt du clopidogrel pour 5 jours, ou du prasugrel pour 7 jours, est suivi d’une perfusion continue de cangrelor pendant 3 ou 5 jours préopératoires (0.75 mcg/kg/min) ; celle-ci est interrompue au moins 1 heure avant l’opération [4]. Par rapport au placebo, les patients sous cangrelor ont présenté une intense inhibition plaquettaire pendant la perfusion, mais une récupération totale de la fonction plaquettaire au moment de l’intervention ; leur risque hémorragique chirurgical n’est pas significativement différent de celui des témoins (HR 1.1). La perfusion est redémarrée dans les 6-12 premières heures postopératoires.
 
 
Les antiplaquettaires
Aspirine : bloqueur irréversible de la COX-1 ; dosage : 50-160 mg/j. Traitement à vie sans interruption (prévention secondaire seulement). Taux de non-répondeurs : 6%. Sauf exceptions, pas d’interruption avant chirurgie ; si l’interruption est indispensable, stop 3-5 jours.
 
Clopidogrel : thiénopyridine bloquant irréversiblement le récepteur ADP (P2Y12) et réduisant l’agrégation plaquettaire de 40-60%. Métabolisme particulier :
    - Faible biodisponibilité et oxydation en un métabolite actif par des cytochromes hépatiques
    - Compétition pour ces cytochromes avec de nombreuses substances ; seuls l’atorvastatine et l’oméprazole semblent diminuer l’efficacité clinique
    - Demi-vie du clopidogrel 6 heures, demi-vie du métabolite 1-2 heures
    - Taux moyen de non-répondeurs : 15%
Administré seul, il a le même effet et le même risque hémorragique que l’aspirine ; en double thérapie (aspirine + clopidogrel), il réduit le risque cardiovasculaire de 36%, mais augmente le risque hémorragique de 2.1%/an. Dose de charge : 300-600 mg, entretien : 75 (150) mg/j. Inconvénients : biotransformation variable, inhibition plaquettaire incomplète mais irréversible, grande variabilité interindividuelle. Durée d’interruption recommandée avant chirurgie : 5 jours.
 
Anti GP-IIb/IIIa : bloqueurs de la liaison plaquette – fibrinogène d’utilisation très restreinte (syndrome coronarien aigu et de pose de stents à très haut risque) ;  
    - Abciximab : demi-vie 23 heures
    - Eptifibatide : demi-vie 2.5 heures
    - Tirofiban : demi-vie 2 heures
 
Prasugrel : thiénopyridine 10 fois plus puissante que le clopidogrel, bloquant irréversiblement le récepteur ADP (P2Y12) et réduisant l’agrégation plaquettaire de 80%. Métabolisme particulier :
    - Métabolisme hépatique stable, indépendant du phénotype ; demi-vie 3.7 heures
    - Taux de non-répondeurs faible : 3%
    - Durée d’interruption recommandée avant chirurgie : 7 jours
Dose de charge : 60 mg (pic d’activité après 1 heure), entretien : 10 mg/j. Plus efficace que le clopidogrel, mais risque hémorragique plus élevé: hémorragies spontanées 1.5 fois, hémorragie en chirurgie cardiaque 4-5 fois.
Indications:
    - PCI dans STEMI et/ou diabète si anatomie coronarienne connue
    - SCA / infarctus non-STEMI si PCI certaine
    - Stents à haut risque, anamnèse de thrombose de stent, résistance au clopidogrel
Contre-indications : malades âgés (> 75 ans) ou de petite taille (< 60 kg), anamnèse d’AVC, risque hémorragique élevé.
 
Ticagrelor : inhibiteur direct (pas de biotransformation) et réversible du récepteur ADP (P2Y12) ; réduction de l’agrégation plaquettaire > 90%.
    - Installation et disparition rapides de l’effet : 3 jours après l’arrêt, inhibition résiduelle 20%
    - Durée d’interruption avant chirurgie : 5 jours (possibilité de 3 jours si urgence)
Dose de charge : 180 mg, entretien : 2 x 90 mg/jour. Plus efficace que le clopidogrel, risque hémorragique semblable.
Indications:
    - Premier choix pour SCA, PCI et stents en urgence (anatomie coronarienne inconnue)
    - STEMI et NSTEMI
    - Potentielle revascularisation chirurgicale
Contre-indications : bronchospasme, BPCO, bloc AV, insuffisance rénale, patient non-compliant.
 
Cangrelor : bloqueur direct et réversible du récepteur ADP, très puissant (> 95% d’inhibition plaquettaire) et très rapide : pic d’activité 15 min après le démarrage de la perfusion, demi-vie : 9 min ; disparition de l’effet en < 1 heure. Il est efficace et très manipulable en remplacement du prétraitement par clopidogrel ou ticagrelor en cas de SCA (perfusion intraveineuse). Il est efficace comme substitution préopératoire de substances à longue durée d’action (durée de la perfusion : 3-5 jours, arrêt 1-3 heures préopératoires).
 
Antiplaquettaires et revascularisation coronarienne
 
Après angioplastie et pose de stent, la durée du traitement antiplaquettaire est liée à celle de la réendothélialisation du stent. Dans un stent métallique simple, ou stent passif (bare metal stent, BMS), il faut attendre 6 semaines pour que l’armature soit recouverte par une couche cellulaire. Dans un stent à élution, ou stent actif (drug-eluting stent, DES), la réendothélialisation est considérablement retardée. Tant que le stent n’est pas entièrement recouvert, le risque de thrombose par adhésion des thrombocytes nécessite une bi-thérapie antiplaquettaire, car un stent non recouvert se comporte comme une plaque instable [93]. Avec les DES de 1ère génération, le risque de thrombose de stent est de 2-3% pendant le 1er mois, de 2% jusqu’à 6 mois et de 1% entre 6 mois et 1 an ; au-delà d’un an, le risque de thrombose tardive est de 0.4-0.6%/an [30,88]. Avec les DES de 2ème et 3ème générations, des progrès techniques (armature en chrome-cobalt ou en magnésium, matrice biocompatible comme la phosphorylcholine) et de nouvelles substances anti-prolifératives (zotarolimus, everolimus, biolimus) modifient les résultats, car l’endothélialisation y est plus rapide, la stimulation des plaquettes moindre et le taux de thrombose 2 à 3 fois plus faible (0.1-0.2%/an) [78]. De ce fait, il est possible de restreindre la durée de la bithérapie à 6 mois, ou même 3 mois dans les cas de coronaropathie stable. Actuellement, la bithérapie est prescrite pendant une durée supérieure à celle requise par la réendothélialisation des nouveaux stents essentiellement pour protéger de l'évolution de la maladie coronarienne dans les autres vaisseaux.
 
Bien qu’elle soit un événement rare, la thrombose de stent est extrêmement dangereuse, car elle correspond à l’occlusion abrupte et totale d’un vaisseau dont le flux était normal et la collatéralisation faible. Elle est grevée d’un taux d’infarctus allant jusqu’à 60% et d’une mortalité de 9-35% (moyenne 25%). La resténose, au contraire, est un événement bénin dont la mortalité est < 1% [85,93]. La thrombose de stent est un accident d’origine multifactorielle, dont les principaux prédicteurs peuvent être classés par ordre d’importance décroissante : l’interruption du traitement antiplaquettaire, une intervention chirurgicale, la présence d’un syndrome coronarien aigu (SCA) lors de la pose de stent, les problèmes techniques lors de l’implantation, l’évolution de la maladie coronarienne, les comorbidités, une inhibition plaquettaire inadéquate [29,88,110]. Sous antipaquettaires, un stent est l’équivalent d’une coronaropathie stable ; lorsqu’on les arrête, il se comporte comme une plaque instable.
 
Une double thérapie antiplaquettaire (aspirine + clopidogrel ou prasugrel ou ticagrelor) est prescrite pour les durées suivantes selon les situations (Tableau 3.9A) [11,18,43,59,63,91,99].
 
  • 2 semaines après angioplastie avec ballon simple.
  • 24 semaines après angioplastie avec ballon à élution.
  • 4 semaines après stents passifs (BMS), mais 12 mois en cas de SCA;
  • 12 mois après l’implantation de stents actifs (DES) de 1ère génération.
  • 6 mois après implantation de DES de 2-3ème génération si coronaropathie stable; possibilité de raccourcir à 1-3 mois en cas de risque hémorragique élevé.
  • 12 mois après implantation de DES de 2-3ème génération si SCA; possibilité de raccourcir à 6 mois en cas de risque hémorragique élevé.
  • 12 mois après implantation de DES biorésorbables.
  • 12 mois en cas de SCA, avec ou sans implantation de stent et quel que soit le type de DES.
  • > 12 mois dans les stents à haut risque ou les situations complexes, si le risque ischémique est élevé et si le risque hémorragique est faible (voir Tableau 29.6).
  • Les anti-GP IIb/IIIa sont cantonnés au sauvetage pendant 48 h dans les stents à très haut risque;
  • L'aspirine (50-100 mg/j) est maintenue à vie sans interruption.
  • Le ticagrelor est le médicament de première intention dans le SCA, l'infarctus et la PCI.
  • Si le risque hémorragique est élevé (anamnèse d'hémorragie digestive ou cérébrale, coagulopathie, anémie, anticoagulation simultanée, etc), il est souhaitable de restreindre la bithérapie à sa durée minimale et de prescrire plutôt du clopidogrel.
 
Ces recommandations s’accompagnent d'un renvoi de toute opération élective pendant 3 mois après stents passifs et pendant une année après stents actifs. Toutefois, certaines données suggèrent qu’il soit possible de procéder à des interventions électives dès 6 mois après la pose des DES de 2-3ème génération sans que le risque de thrombose soit augmenté [43]. L’aspirine est prescrite à vie et ne doit pas souffrir d’interruption, quel que soit le type de stent.
 
Pendant plusieurs années, la crainte de la thrombose de stent a poussé vers un prolongement du traitement antiplaquettaire au-delà d’un an chez 30% des patients. Cependant, l’expérience a montré qu'un traitement au-delà d’un an ne modifiait la morbi-mortalité par rapport à un traitement de 6-12 mois que dans les cas à haut risque; par contre, il augmente le risque hémorragique [49,100]. D’autre part, la nature de l’interruption a un impact significatif sur les complications : celles-ci sont 2 à 7 fois plus fréquentes lors d’un arrêt "sauvage" que lors d’un arrêt préopératoire (+ 41%) ou d’un arrêt programmé (- 37%) [69]. Toutefois, cesser la bithérapie après 3-6 mois, comme il est concevable dans une situation à bas risque, une coronaropathie stable et un DES de 2ème-3ème génération [38], n’est pas un scénario extrapolable à la période périopératoire, qui est une période à haut risque accompagnée d’un syndrome inflammatoire massif et d’une hyperactivité thrombocytaire puissante. La faisabilité d’un traitement de seulement 3 à 6 mois dans certaines circonstances n’est en aucun cas un argument pour interrompre une thérapie en cours afin de programmer une intervention chirurgicale dans des délais raccourcis.  
 
Antiplaquettaires et maladie vasculaire cérébrale ou périphérique
 
Alors qu’elle est bénéfique dans la maladie coronarienne où la majeure partie des accidents sont liés à la rupture de plaques instables, l’inhibition antiplaquettaire intense ne semble pas efficace pour la protection secondaire des AVC, où l’incidence des plaques instables est moindre et où le taux d’hémorragies graves, particulièrement intracrâniennes, est dangereusement élevé. L’aspirine seule a un rôle incontesté dans la prévention secondaire de l’AVC. L’association avec le clopidogrel n’offre aucun avantage, et augmente le risque hémorragique. Par contre, la combinaison d’aspirine (75-325 mg) et de dipyridamole (400 mg) présente une diminution du risque de 20% par rapport à l’aspirine seule, sans augmentation du risque hémorragique [37]. Le prasugrel est contre-indiqué chez les malades qui ont fait un AVC car il augmente le risque d’hémorragie intracrânienne secondaire [113].
 
Lors d’artériopathie périphérique, le risque cardiovasculaire et le risque de ré-occlusion sont diminués de 41% par l’aspirine et de 24% par le clopidogrel [50]. L’association d’un antiplaquettaire, d’une statine et d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion offre une réduction du risque cardiovasculaire cumulé à long terme, alors que le risque postopératoire intrahospitalier dépend davantage du status cardiaque des patients [31,33]. La chirurgie carotidienne réclame une monothérapie à vie (aspirine), alors que les stents carotidiens nécessitent en plus une bithérapie (aspirine + clopidogrel) pendant 1 mois.
 
Délais pour la chirurgie non-cardiaque
 
Le risque opératoire est d’autant plus élevé que le délai entre l’événement coronarien et l’opération est plus court, parce que la lésion est par nature instable tant qu’elle n’est pas complètement cicatrisée, c’est-à-dire totalement recouverte d’un endothélium normal. Dans la quasi-totalité des études publiées, l'arrêt des antiplaquettaires pour permettre une opération dans les 4 premières semaines après PCI et pose de stent s'est soldé par des résultats catastrophiques. Lorsque l'intervention est majeure, la mortalité va de 20% à 75% [36,74,86]; le risque d'accident cardiaque est 20 fois plus élevé que lorsque la chirurgie a lieu au-delà de 2 mois (voir Figure 3.16) [106].  Après des PAC ou des BMS, le taux de complications ischémiques et de mortalité en cas de chirurgie non-cardiaque est de 10-30% pendant 4-6 semaines ; il est d'environ 5% entre 2 et 3 mois, et de 1% au-delà de 3 mois [13,85]. Après des stents actifs de 1ère génération, les risques sont plus élevés et les délais plus longs à cause de la très lente endothélialisation: les taux d’accidents cardiaques postopératoires sont en moyenne de 15-40% pendant le premier mois, de 5-15% à 3 mois, de 5-8% à 6 mois et de 2% dès 12 mois [45,95].  Avec les DES de nouvelles générations, certaines séries montrent que le plein bénéfice est déjà atteint à 3-6 mois [108], mais quel qu'en soit le type, le taux de complications cardiaques est 20 fois plus élevé (OR 20.08) lorsqu'on opère les malades dans les 6 premières semaines après la pose du stent [106]. Cette chronologie impose des délais entre la revascularisation et une opération non-cardiaque subséquente (Tableau 3.9B) [23,34,43,59].
 
  • Angioplastie sans stent      2-4 semaines (ballon simple)
                                                    6 mois (ballon à élution)
  • Stents passifs (BMS)
    • Chirurgie vitale            6 semaines
    • Chirurgie élective        3 mois
  • Pontages aorto-coronariens
    • Chirurgie vitale            6 semaines
    • Chirurgie élective        3 mois
  • Stents actifs (DES 1ère génération, DES biorésorbable)*            
    • Chirurgie vitale            6 mois (sous bi-thérapie)
    • Chirurgie élective        12 mois
  • Stents actifs (DES 2ème et 3ème génération)            
    • Chirurgie vitale            1-3 mois (sous bi-thérapie)
    • Chirurgie élective        3-6 mois**
*: DES toute génération si syndrome coronarien aigu ou stent à très haut risque;
**: Selon l'indication opératoire et le risque cardio-vasculaire de l'intervention;
Note: en chirurgie élective, ajouter 1 mois après l'interruption pour éviter la phase de rebond.
 
 
Comme le risque thrombotique est aggravé par la phase d'hypercoagulabilité postopératoire et par l'effet rebond sur l'agrégabilité plaquettaire lors de l'interruption des antiplaquettaires [66,69], il est prudent de prévoir un délai minimum d'un mois entre la fin programmée d'une bithérapie et une intervention chirurgicale élective.
 
 
Traitement antiplaquettaire
Après un événement cardiovasculaire ischémique (SCA, infarctus, PCI et pose de stent, pontages aorto-coronariens, AVC, occlusion artérielle), l’aspirine est prescrite à vie et ne doit jamais être interrompue.
 
La bi-thérapie (aspirine + clopidogrel ou prasugrel ou ticagrelor) est prescrite pendant :
    - 2 semaines après angioplastie au ballon simple, 24 semaines si ballon à élution
    - 4-6 semaines après stents passifs (BMS) (coronaropathie stable)
    - 12 mois après l’implantation de stents actifs (DES) de 1ère génération
    - 3-6 mois après implantation de DES de 2-3ème génération (coronaropathie stable)
    - 12 mois après syndrome coronarien instable (SCA) avec ou sans revascularisation et quel que soit le type de stent
    - > 12 mois en cas de DES à haut risque ou d’anamnèse de thrombose de stent,  au prix d’une augmentation du risque hémorragique à long terme
Des durées plus courtes, concevables dans des situations stables en cardiologie, ne sont pas transposables à la situation à haut risque d’une intervention chirurgicale.
 
Délais entre la revascularisation et une intervention chirurgicale :
    - Opération vitale : 6 semaines après BMS ou PAC, 3-6 mois après DES (sous bi-thérapie et selon le type de stent)
    - Opération élective : 3 mois après BMS ou PAC, 6-12 mois après DES
 
Risques liés à l’arrêt des antiplaquettaires
 
Pendant des années, la crainte d'une hémorragie excessive a fait interrompre tout traitement antiplaquettaire une dizaine de jours avant une intervention chirurgicale ou endoscopique. Comme ils protègent efficacement contre les thromboses de stent et les récidives d'infarctus ou d'ictus, qu'advient-il lorsqu'on  supprime brusquement les antiplaquettaires ?
 
Une méta-analyse groupant 50'279 patients à risque de maladie coronarienne et sous prévention secondaire par de l'aspirine révèle que le taux de complications cardiaques est triplé (OR 3.14) après interruption du traitement ; ce risque est encore bien plus grand chez les porteurs de stents (OR 89.78) [10]. De plus, on a rapporté de nombreux cas de thromboses tardives de stents lors de l’arrêt de l’aspirine jusqu’à 10 ans après l’implantation. Le délai entre la thrombose de stent et l’arrêt de l’aspirine ou du clopidogrel est respectivement de 7 et 9 jours [35,84]. Plus récemment, une vaste étude portant sur l’effet du retrait préopératoire de l’aspirine (10'010 patients randomisés entre aspirine continue ou interruption) a mis en évidence un taux d’infarctus et de décès identique (7.0% vs 7.1%, HR 0.99) dans les 2 groupes et un risque hémorragique un peu augmenté dans le groupe maintenu sous aspirine (HR 1.23) [32]. Ce résultat semble plaider en faveur d’un arrêt de l’aspirine avant la chirurgie, mais le 56% des ces patients n’était pas sous aspirine avant l’étude, qui a correspondu pour eux à une prévention primaire ; or on sait que l’impact clinique de celle-ci est quasi-nul. D’autre part, l’étude ne comprend pas de malades à haut risque ni sous bi-thérapie, puisque les patients porteurs de stents ou ayant souffert d’un SCA dans un délai d’un an ont été exclus. Ces résultats ne modifient donc pas la recommendation de maintenir l’aspirine en périopératoire chez les patients ayant souffert d’un événement cardiovasculaire.
 
Au cours des 6 premiers mois après un événement coronarien, l’arrêt du clopidogrel est le facteur pronostique indépendant le plus significatif pour la thrombose de stent, avec un hazard ratio (HR) de 4.6 à 57.13 ; le risque diminue par la suite (Figure 3.16) [63,82,86,106].
 

Figure 3.16 : Représentation graphique du risque (HR hazard ratio) de thrombose de stent, d’infarctus, d’AVC et de décès lié à l’interruption du clopidogrel, en fonction du délai entre la pose de stent et l’arrêt de ce dernier (données de 20 études différentes). Les données sont assez disparates selon les études. Elles montrent néanmoins que l’interruption de la bithérapie est associée à des accidents cardio-vasculaires quelle que soit la durée du traitement, mais que la corrélation devient faible au-delà de 6-12 mois (incidence 1-2%) alors qu’elle est maximale pendant les 6 premières semaines et significative pendant les 6 premiers mois.
 
Si l’on arrête le traitement une dizaine de jours avant la chirurgie, on opère donc le malade au moment du plus haut risque d’accident coronarien! Les études pratiquées en cardiologie ont révélé que la mortalité à 6 et 12 mois des patients porteurs de DES (1ère génération) est 2.3 à 10 fois plus élevée lorsque les malades ont arrêté précocément le clopidogrel [28,92]. Les stents actifs sont donc très dépendants de la bithérapie pendant 3-6 mois. Il est concevable, à partir de 3 à 6 mois selon le type de stent, d’interrompre le clopidogrel pendant quelques jours chez les malades qui n’ont pas souffert de SCA, pourvu que l’on continue l’aspirine [35] : le risque de complications cardiaques est peu augmenté (HR 1.3) ; il l’est davantage si l’on interrompt l’aspirine (HR 1.9) ou les deux médicaments (HR 2.7) [41].
 
La situation est beaucoup plus dangereuse dans le contexte chirurgical, à cause de l’hypercoagulabilité et du syndrome inflammatoire postopératoires. L'arrêt des antiplaquettaires pour permettre une opération majeure dans les 3 premières semaines après PCI et stent s'est soldé par une mortalité allant de 30% à 86% [39,86]. Lorsque le traitement antiplaquettaire est suspendu, la mortalité est directement liée au délai entre la revascularisation et la chirurgie non-cardiaque (Figure 3.17A) [23,34].  
 

Figure 3.17 A : Mortalité des complications cardiovasculaires post-opératoires chez les patients porteurs de stents coronariens dont le traitement antiplaquettaire a été interrompu avant une opération non-cardiaque, en fonction du délai entre la revascularisation et la chirurgie. Courbe construite à partir de 14 études observationnelles (29’941 patients) [34]. Deux d’entre elles ont des données comparatives pour les malades opérés sous antiplaquettaires (points jaunes) ; leur mortalité est de 5% et de 0%. Dans une seule étude [52], l’arrêt ou la continuation des antiplaquettaires ne crée pas de différence, mais les 2/3 de ses cas relèvent d'une chirurgie mineure ambulatoire.
 
Le profil du taux d’infarctus et de thrombose de stent postopératoires est différent selon le type de stents. Alors qu’il baisse rapidement dans les 3 premiers mois pour les stents passifs ou les stents actifs de nouvelle génération et n’est plus que 2.8% à 6 mois, il reste beaucoup plus constant (3-6%) pendant toute la première année pour les stents actifs de 1ère génération et les stents biorésorbables (Figure 3.17B) [75,81,82].
 

Figure 3.17 B : Incidence des accidents cardiaques (infarctus ou thrombose de stent) et de la mortalité postopératoire globale en fonction du délai entre la revascularisation (stents passifs et stents actifs de 1ère génération) et la chirurgie non-cardiaque [75,81]. La mortalité secondaire à la thrombose de stent est respectivement de 50%  et de 65% pour les DES et les BMS.
 

L'accélération des délais avec les DES de nouvelle génération ne doit pas balayer le principe de précaution qui prévaut dans les situations à risque. En effet, avec une mortalité moyenne de 25% et un taux d’infarctus jusqu’à 60% [58], la thrombose de stent sur arrêt périopératoire des antiplaquettaires est un évènement extrêmement dangereux, même s’il est moins fréquent qu’on ne l’a cru. Dans une situation chirurgicale, le risque est aggravé par la phase d'hypercoagulabilité postopératoire, et par le taux de complication cardiaque propre à l'intervention. A cela s'ajoute l'effet rebond sur l'aggrégabilité plaquettaire lors de l'interruption de la bithérapie, même en cas de continuation de l'aspirine. Le risque de thrombose augmente de 2 à 3 fois dans les semaines qui suivent cet arrêt [58,66,69]. De ce fait, il est conseillé de respecter un décalage d'environ un mois entre la fin de l'inhibition P2Y12 et une chirurgie élective. Il apparaît donc que seules des situations exceptionnelles peuvent justifier l’interruption des antiplaquettaires (chirurgie en espace clos ou très hémorragique). Sans eux, la situation passe d’un état correspondant à une coronaropathie stable à un état de coronaropathie instable [23,34].

 

Interruption des agents antiplaquettaires
L’arrêt des antiplaquettaires est un facteur indépendant majeur de risque cardiovasculaire et le principal déclencheur de la thrombose de stent, tout particulièrement pendant les 6 premiers mois après implantation. La mortalité de la thrombose de stent est en moyenne 25%. Le délai moyen entre l’interruption des antiplaquettaires et l’accident thrombotique est de 7-9 jours. Le risque est d’autant plus élevé qu’on est proche de l’événement coronarien ; il est maximal pendant les 6 premières semaines. Entre 6 et 12 semaines après BMS ou PAC, et entre 6 et 12 mois après DES, le risque est intermédiaire. Il correspond à celui d’une coronaropathie stable > 3 mois après BMS ou PAC et > 12 mois après DES (probablement > 3-6 mois avec les DES de nouvelles générations).
 
A cause de la réaction inflammatoire systémique, de l’activation plaquettaire et de l'inhibition de la fibrinolyse liées au stress opératoire, la situation est encore plus grave en périopératoire. La mortalité de la thrombose de stent y est en moyenne de 40%. L’incidence d’accidents cardiovasculaires est maximale pendant les 6 premières semaines qui suivent le SCA et/ou la pose de stent (risque 20-40 fois plus élevé qu'après 6 mois). Pour les DES de 1ère génération, le risque reste élevé pendant 12 mois; pour les DES de nouvelle génération, cette durée est de 3-6 mois.
 
Suspendre les antiplaquettaires en préopératoire transforme une coronaropathie stabilisée en syndrome instable. Seules des situations exceptionnelles peuvent justifier l’interruption des antiplaquettaires. Si le clopidogrel, le prasugrel ou le ticagrelor sont arrêtés, l’aspirine doit être maintenue.
 
Risque hémorragique
 
L’arrêt des antiplaquettaires en préopératoire est en général motivé par la crainte de saignements chirurgicaux excessifs. Mais le risque hémorragique est-il suffisamment important pour justifier une telle prise de risque ? Malheureusement, on ne dispose que de peu d’études contrôlées ou randomisées sur le risque hémorragique chirurgical lié aux antiplaquettaires, mais la somme d’études observationnelles et prospectives est suffisamment vaste pour avoir une idée cohérente de ce problème. D’autre part, les données actuelles ne concernent que l’aspirine et le clopidogrel. La seule expérience dont on dispose avec le prasugrel ou le ticagrelor est la série de patients revascularisés chirurgicalement en CEC dans les études TRITON [113] et PLATO [104].
 
Chez les patients sous aspirine seule, le risque hémorragique moyen en chirurgie générale est augmenté par un facteur de 2.5% à 20%, mais ceci ne conduit à aucune augmentation des complications liées au saignement [16]. Ni la morbidité ni la mortalité chirurgicales ne sont modifiées par l'aspirine en chirurgie dentaire, en ophtalmologie, en chirurgie viscérale, thoracique et vasculaire, lors d'endoscopies ou lors de biopsies. En orthopédie, quelques études indiquent une augmentation de 20% du taux de transfusion, mais elles sont en minorité. En chirurgie rachidienne, l'aspirine n'entraîne pas un excès d'hémorragie, ni de transfusion, ni de complications postopératoires [27]. Après amygdalectomie, le taux de reprise chirurgicale pour hémorragie secondaire est plus élevé chez les malades opérés sous aspirine. Lors de prostatectomie transuréthrale, le risque transfusionnel est doublé, mais la nouvelle technique de vaporisation sélective avec le laser potassium-titanyl-phosphate (KTP) élimine ce risque [34]. En neurochirurgie, enfin, l'aspirine est un facteur additionnel dans le risque d'hématome intracrânien, dont certains ont contribué au décès du patient. Le risque hémorragique sous clopidogrel seul est équivalent à celui sous aspirine [16,94]. Le prasugrel et le ticagrelor ne s’administrent pas en monothérapie.
 
Sous double thérapie antiplaquettaire (aspirine + clopidogrel/prasugrel/ticagrelor), par contre, le risque hémorragique s'élève de 20-60%. En chirurgie viscérale, thoracique et vasculaire, en dentisterie, en ophthalmologie et en endoscopie, on voit une aggravation des pertes sanguines, mais pas de différence de morbidité ni de mortalité directement associées à l’hémorragie ; en orthopédie, les pertes sanguines sont élevées mais ni les complications ni la mortalité [77]. Lors de TURP, l’incidence de saignement passe de 10% à 85% [96]. Dans l’étude RECO (1'134 patients de chirurgie majeure), l’arrêt de la bithérapie pendant > 5 jours ne modifie pas significativement l’hémorragie (OR 0.72 vs 0.93) mais augmente de 2.5 fois le risque d’infarctus et d’AVC postopératoires [2]. Les saignements prédominent dans le postopératoire (3ème-5ème jour) ; ils ne sont pas liés au régime antiplaquettaire préopératoire, mais plutôt à l’anticoagulation postopératoire, qu’elle soit prophylactique (OR 4.6) ou thérapeutique (OR 7.2) [1]. La comparaison du taux de transfusion avec ou sans double thérapie antiplaquettaire ne montre que rarement une différence statistiquement significative [81,106]. Sous bithérapie, le nombre de poches administrées s’accroît lorsque des transfusions sont requises par une chirurgie invasive, mais les opérations à faibles pertes de sang ne saignent pas au point de justifier une transfusion [2]. Toutefois, on a décrit des hémorragies intracérébrales fatales après interventions neurochirurgicales. La double thérapie antiplaquettaire induit en général un saignement diffus dont l'hémostase chirurgicale directe est difficile; le risque hémorragique est aussi postopératoire. La combinaison aspirine et prasugrel augmente de 30% le risque hémorragique et transfusionnel par rapport à l’association aspirine et clopidogrel [113]. On voit donc que, même si les pertes sanguines et les transfusions sont augmentées sous bithérapie, le pronostic chirurgical et la mortalité opératoire n'en sont pas modifiés, à l'exception de la chirurgie en espace clos (crâne, rachis, chambre postérieure de l’oeil) ou des interventions accompagnées de pertes sanguines massives et d’hémostase difficile. Par contre, les études qui ont un comparatif avec des malades ayant arrêté des antiplaquettaires montrent que ces derniers souffrent d’un taux d’infarctus et d’ictus postopératoires nettement plus élevé [2,96,101].
 
 
Risque hémorragique peropératoire sur antiplaquettaires
L’aspirine augmente de 3-20% le risque hémorragique peropératoire.
La combinaison aspirine + clopidogrel augmente de 20-50% le risque hémorragique, mais n’augmente pas la mortalité ni la morbidité opératoires, sauf en cas de :
    - Chirurgie en espace clos (crâne, canal rachidien, chambre postérieure de l’œil)
    - Chirurgie très hémorragique avec hémostase difficile
Le prasugrel augmente de 2-4 fois le risque hémorragique, alors que le ticagrelor ne semble pas le modifier ; toutefois, on ne dispose pas de données sur ces deux substances en chirurgie non-cardiaque.
 
Balance des risques
 
Les antiplaquettaires ne sont pas tout-puissants et n’offrent qu’une protection relative, puisque environ 10% des patients manifestent des complications cardio- et cérébro-vasculaires alors qu’ils sont sous antiplaquettaires, comme le démontrent les grands essais cliniques destinés à prouver l’efficacité de ces médicaments, qui abaissent le risque cardiaque de 20% en moyenne dans les études de cardiologie (réduction absolue : 1-3%) [42]. Par contre, ces substances accroissent le risque hémorragique spontané : + 1.2% pour l’aspirine, + 2.1% pour la combinaison aspirine - clopidogrel, et + 2.4% pour la combinaison aspirine - prasugrel (en augmentation absolue) [55].
 
En situation chirurgicale, arrêter les antiplaquettaires augmente le risque d'un accident ischémique, mais les conserver augmente celui d'une hémorragie. Ce dilemme est fréquent, puisque 5-22% des malades bénéficiant d'une revascularisation subissent une intervention non-cardiaque dans les 12 mois qui suivent [52,102]. Pendant des années, on a opté habituellement pour la première solution. Mais les données actuelles font clairement pencher la balance en faveur de la seconde. En effet, si l'on compare les risques, on met dans un des plateaux de la balance les effets du maintien des antiplaquettaires [22,23,34].
 
  • Augmentation du risque hémorragique de 20% (aspirine) à 60% (aspirine + clopidogrel) sans modification de la mortalité chirurgicale, à l'exception des situations à risque hémorragique excessif (chirurgie en espace clos, opération avec pertes sanguines massives et hémostase difficile).
  • Augmentation inconstante du taux de transfusion ; mais le taux de complications liées à la transfusion n'est que de 0.4-1.3% à court terme [19,70]  et 16% à long terme [95]. Par contre, la transfusion en elle-même élève le risque de mortalité (HR 5.3), d’infarctus (HR 2.7) et d’ictus (HR 2.5) lors du syndrome coronarien aigu, parce qu'elle augmente l'agrégabilité plaquettaire [40,56,89].
  • L'incidence des accidents ischémiques, variable selon l'importance de l'acte opératoire, est similaire à celle des malades coronariens stabilisés : taux d'infarctus 2-6%, mortalité 1-5% [21].
Dans l'autre plateau de la balance, on voit les effets de l'arrêt des antiplaquettaires:
 
  • Effet rebond avec hyperadhésivité plaquettaire ; la réaction inflammatoire post-chirurgicale et le syndrome de stress augmentent la réactivité des thrombocytes et abaissent la fibrinolyse. De plus, certaines pathologies (diabète, carcinomes) sont accompagnés d’une hypercoagulabilité.
  • Lorsque le patient a souffert d’un SCA, le taux d’infarctus est de 1-2% par jour pendant la durée de l’interruption des antiplaquettaires [60].
  • En peropératoire, le taux de SCA et d’AVC est augmenté 3 à 9 fois [2,96].
  • Pendant la phase de ré-endothélialisation des stents coronariens, l'incidence moyenne d'infarctus postopératoire est de 35% [81,86].
  • La mortalité moyenne de la thrombose de stent périopératoire s’élève jusqu’à 25% ; cela correspond à une augmentation de 10 fois de la mortalité cardiaque postopératoire [41,59]. La reperméabilisation d'un axe coronarien en urgence dans le postopératoire est plus difficile et plus dangereuse que la transfusion de quelques poches de sang en peropératoire.
D'une manière générale, la mortalité des accidents hémorragiques (11%) et des transfusions (1%) est 3 fois plus basse que celle des thromboses de stent (31%) [22,23]. En periopératoire, elle est 5-7 fois plus faible. La prévention de 27 décès ischémiques au prix de 5 décès hémorragiques conduit ainsi à un bénéfice de 22 survivants pour 10'000 patients sous bithérapie [55]. La morbi-mortalité de la transfusion, à court terme (0.4-1.3%) comme à long terme (16%), est nettement inférieure à celle d’un arrêt précoce des antiplaquettaires, dont le taux d’infarctus et la mortalité sont en moyenne de 30% chacun [70,95]. Il paraît donc évident que les risques de l'arrêt des antiplaquettaires sont en général largement supérieurs à ceux de leur maintien, et ceci d'autant plus que le délai depuis l'événement coronarien est plus court. Les exceptions à cette règle sont les situations qui présentent un risque hémorragique excessif [22,23,34] :
 
  • Chirurgie dans une cavité fermée (chambre postérieure de l'œil, canal rachidien, crâne).
  • Intervention chirurgicale majeure accompagnée d’hémorragie massive et d’hémostase difficile.
Bien que l’anesthésiste doive traiter chaque cas sur une base individuelle en accord avec le chirurgien et le cardiologue, il est évident qu’il faut abandonner la routine qui consiste à arrêter toute médication antiplaquettaire 7 à 10 jours avant la chirurgie [22,23,34]. L’interruption, si elle a lieu d’être, doit être sélective en fonction de la situation clinique et durer le temps minimum nécessaire (Tableau 3.9C).
 
 
Bien qu’ils soient admis par toutes les recommendations européennes et américaines, les délais mentionnés dans le Tableau 3.9C sont en partie arbitraires et basés sur un double souci de précaution et de simplification. Leur rationalité se fonde sur quelques études ex vivo qui ont évalué l’agrégabilité plaquettaire au moyen de tests fonctionnels dont aucun ne peut être considéré comme une valeur de référence absolue. Ces travaux ont montré que la récupération à l’arrêt du clopidogrel est de 85% à 5 jours et de 100% à 7 jours [8] ; la récupération est de 78% à 7 jours et de 100% à 9 jours après le prasugrel [80] ; elle est de 79% à 3 jours et de 100% à 4.5 jours après le ticagrelor [47]. Pour ce dernier, dont la liaison au récepteur est réversible, la contamination des plaquettes renouvelées oblige à prolonger le délai de routine à 5 jours malgré les données de sa pharmacocinétique.
 
 
Antiplaquettaires en périopératoire (I)
D’une manière générale, le risque hémorragique sous antiplaquettaire est nettement moins important que le risque ischémique lié à leur interruption. Font exception :
    - Chirurgie en espace clos (crâne, canal rachidien, chambre postérieure de l’œil)
    - Chirurgie très hémorragique avec hémostase difficile
 
Durée de l’interruption des antiplaquettaires (si nécessaire) :
    - Aspirine         3-5 jours
    - Clopidogrel    5 jours
    - Ticagrelor      3 jours; si risque hémorragique élevé, stop 5 jours
    - Prasugrel      7 jours
 
Recommandations
 
En se basant sur le principe de précaution et sur les données les plus récentes, il est possible de proposer un algorithme décisionnel pour les situations cliniques les plus fréquentes (Figure 3.18) [22,23,34,41,43,59,109,112].
 

Figure 3.18: Proposition d'algorithme de prise en charge des patients sous traitement antiplaquettaire préopératoire [22,23,34]. BMS : bare metal stent (stent passif). DES : drug-eluting stent (stent actif). AVC : accident vasculaire cérébral. SCA: syndrome coronarien aigu. PCI: Percutaneous Coronary Intervention. CV : cardiovasculaire. Le clopidogrel seul est l’équivalent de l’aspirine seule. Dosage de l’aspirine : 50-325 mg/j. * : les mêmes prescriptions s’appliquent au clopidogrel, au prasugrel et au ticagrelor à l’exception des délais d’interruption : clopidogrel 5 jours, ticagrelor 5 jours, prasugrel 7 jours. ** : Exemples de situations à risque faible: absence de SCA, > 3 mois après stents passifs ou PCI sans stents, > 6 mois après DES 2ème génération, infarctus ou ictus non compliqués, > 12 mois après DES 1ère génération. *** : Risque hémorragique excessif : chirurgie en espace clos (neurochirurgie intracrânienne, chirurgie du canal médullaire, chirurgie de la chambre postérieure de l'œil), présence de coagulopathie, chirurgie invasive accompagnée d’hémorragie massive et d’hémostase difficile. Dans ces situations, le rapport risque / bénéfice doit être évalué au cas par cas. Stents à haut risque: stents proximaux, multiples, malapposés, bifurqués ou en succession, situations où le vaisseau stenté dessert un vaste territoire myocardique, patients ayant déjà thrombosé des stents précédents, stents pour SCA. Substitution du clopidogrel/prasugrel/ticagrelor : perfusion d’eptifibatide ou de tirofiban 3-5 jours préop, stop 6 heures avant l’opération, reprise dans les 6-12 heures postopératoires; maintien de l’aspirine en continu. En cas d’arrêt, les antiplaquettaires doivent être repris dans les 24-48 heures après l’intervention, éventuellement avec une dose de charge pour le clopidogrel (300 mg), mais non pour le prasugrel ni le ticagrelor.
 
Malgré un large consensus, ces recommandations manquent de fondements objectifs solides (Classe IIa – IIb) et de fort degré d’évidence (évidence B ou C). Il en découle néanmoins l’attitude pratique suivante (Figure 3.19).
 

Figure 3.19: Prise en charge détaillée des patients sous antiplaquettaires en chirurgie non-cardiaque [modifié de 22]. BMS : stents passifs. DES : stents actifs. IdM : infarctus du myocarde. PCI : percutaneous coronary intervention. SCA : syndrome coronarien aigu.
 
  • Patient sous aspirine en prévention primaire simple:
    • Stop aspirine 5 j avant l’intervention, si nécessaire.
  • Patient sous aspirine (ou clopidogrel seul) en prévention primaire à haut risque (diabète I, risque d’accident cardiovasculaire > 7.5%/10 ans) ou en prévention secondaire après accident vasculaire cérébral (AVC), infarctus du myocarde (IdM), stent coronarien, artériopathie des membres inférieurs, pontage aorto-coronarien (PAC), syndrome coronarien aigu (SCA); bithérapie déjà interrompue depuis > 1 mois:
    • Poursuivre sans interruption le traitement d’aspirine (ou de clopidogrel).
    • Patients sous aspirine/dipyridamole après AVC : poursuivre les deux médicaments.
    • Exception: cas à haut risque hémorragique (neurochirurgie intracrânienne, chirurgie complexe et hémostase difficile).
  • Patient sous aspirine + clopidogrel/prasugrel/ticagrelor, mais risque cardio- et cérébro-vasculaire modéré (4-12 semaines après AVC, angioplastie coronaire, stent passif ou PAC, 3-6 mois* après IdM sans complications ou stent actif (DES) 2ème génération, 6-12 mois* après SCA, DES 1ère génération ou DES biorésorbable):
    • Poursuivre le traitement d’aspirine.
    • Opération à faible risque hémorragique: continuer la bithérapie en périopératoire.
    • Opération à haut risque hémorragique: stop ticagrelor 3-5 jours**, clopidogrel 5 jours, prasugrel 7 jours avant l’intervention.
    • Reprendre la bi-thérapie dans les 24-48 heures, avec une dose de charge*** si le risque hémorragique le permet: Aspegic™ 250 mg + 150 mg/j ; clopidogrel 300 mg + 75 mg/j ; prasugrel 10 mg/j ; ticagrelor 90 mg 2x/j.
  • Patient sous aspirine + clopidogrel/prasugrel/ticagrelor, avec risque cardio- et cérébro-vasculaire élevé (< 4 semaines après AVC, angioplastie simple, stent passif ou PAC, 4-12 semaines* après IdM ou stent actif 2ème génération, < 6 mois après SCA, stent actif 1ère génération, DES biorésorbable, ou davantage si stent à très haut risque).
  •          Chirurgie élective:
    • Renvoi à 1 mois après angioplastie simple.
    • Renvoi à 3 mois après AVC, angioplastie au ballon à élution, stent passif ou PAC.
    • Renvoi à 6 mois après IdM ou stent actif 2ème génération.
    • Renvoi à 12 mois après SCA, stent actif 1ère génération, DES biorésorbable ou IdM avec complications.
    • Après ces délais : maintenir l’aspirine ; si clopidogrel/prasugrel/ticagrelor encore prescrits, discuter avec le cardiologue pour l’arrêt ou le maintien avant l’intervention en fonction du risque thrombotique et du risque hémorragique de la chirurgie.
  •       Chirurgie urgente ou vitale:
    • Maintien de l'aspirine et du clopidogrel/prasugrel/ticagrelor.
    • Renvoi à 1 mois après DES de 2ème-3ème génération.
    • Renvoi à 3-6 mois* après SCA, DES de 1ère génération, DES biorésorbable.
    • Après AVC/AIT, maintien de l’aspirine/dipyridamole, mais arrêt du clopidogrel (sauf < 1 mois après stents carotidiens).
    • Substitution du clopidogrel/prasugrel/ticagrelor  par tirofiban, eptifibatide ou cangrelor en cas d’intervention à risque hémorragique très élevé ou de coagulopathie (voir ci-après).
    • L’héparine est inefficace comme substitution des antiplaquettaires.
  • Patient avec stent (quel qu'en soit le type) ou SCA depuis < 4 semaines: aucune opération envisageable.
*: délai variable selon la menace que représente la maladie qui justifie l'opération.
**: deux grandes études en chirurgie cardiaque ont démontré que l'interruption du ticagrelor pour 3 ou 5 jours ne fait pas de différence dans le risque de saignement périopératoire [51,97]. Proposition: stop ticagrelor 3 jours préopératoires avant les interventions à risque hémorragique faible ou modéré et 5 jours avant les interventions à risque hémorragiques élevé avec probabilité de transfusion plaquettaire; stop minimum 5 jours avant une anesthésie loco-régionale rachidienne.
***: la dose de charge postopératoire est rarement praticable pour le clopidogrel à cause du risque hémorragique ; son indication devrait se fonder sur un test de réactivité plaquettaire. Elle est vivement déconseillée pour le ticagrelor et contre-indiquée pour le prasugrel.
 
Lorsqu’elle est en cours, la bithérapie doit être maintenue dans les opérations mineures car le risque hémorragique y est faible, et dans les opérations majeures parce que le stress chirurgical et le risque d’activation plaquettaire sont élevés. La chirurgie mineure, comme la chirurgie de paroi, la dentisterie, l’ORL ou l’ohpthalmologie, s’accomnpagne de peu de réaction inflammatoire et fait courir moins de risque cardiovasculaire que la chirurgie viscérale, vasculaire ou orthopédique. L’aspirine n’est jamais interrompue, sauf dans certaines interventions neurochirurgicales intracrâniennes. Quel que soit le risque propre des stents en fonction du délai, le pronostic est très fortement dépendant du risque cardiovasculaire du patient (anamnèse de SCA, infarctus, FE basse, AVC, etc) et de la gravité de l’intervention chirurgicale [52]. Les expériences chirurgicales récentes montrent que le risque hémorragique sous prasugrel ou ticagrelor est considérable, et bien plus élevé que sous clopidogrel. Pour prendre en compte l’efficacité redoutable de ces nouveaux antiplaquettaires, les recommendations les plus récentes tendent à éviter d’opérer sous bithérapie, soit en repoussant l’intervention si c’est concevable, soit en interrompant le ticagrelor ou le prasugrel et en le substituant par un anti-GP IIb/IIIa (voir ci dessous) [12,43,59]. Pour l’instant, on manque de données pour définir une attitude claire.
 
Après un événement coronarien, toute chirurgie élective doit être renvoyée jusqu’à une période où le risque cardiovasculaire est le plus bas (1-5%), soit 3 mois après des BMS ou des PAC, 6 mois après un infarctus sans complication ou des DES de 2ème génération, et 12 mois après des DES de 1ère génération ou un SCA [108]. Beaucoup de pathologies ne peuvent pas souffrir de tels délais : tumeurs malignes, fractures invalidantes, anévrysmes menaçants, etc. Mais les opérer plus tôt ne signifie pas les opérer trop tôt. L’idéal est d’attendre que soit passée la phase à haut risque (taux d’accident cardiovasculaire ≥ 35%), et de procéder à l’intervention lorsque le malade est entré dans la phase à risque intermédiaire (taux d’accident CV 3-6% [61]), c’est-à-dire 6 semaines après des BMS ou des PAC, 3 mois après des DES de 2ème - 3ème génération et 6 mois après un SCA ou des DES de 1ère génération [13,52,85,86] (voir Figure 3.12B). Les chiffres donnés pour ces délais ont forcément une part d’arbitraire. Il est capital de les relativiser en fonction d’autres déterminants qui aggravent le risque cardiovasculaire : présence d’un SCA au moment de la revascularisation, degré d’instabilité de la coronaropathie, masse du myocarde à risque, type de stent (haut risque ou bas risque), critères anatomiques, comorbidités (diabète, cancer), risque hémorragique spontané, importance de la réaction inflammatoire selon le type de chirurgie, etc. Par exemple, un acte chirurgical mineur pratiqué pendant la première année après la pose de DES n’entraîne que 0.6% de complications cardiaques, alors que ce taux oscille entre 10% et 20% lors de chirurgie majeure [14,52]. De ce fait, la manière dont sont gérés les antiplaquettaires en périopératoire (arrêt versus continuation) modifie peu le devenir des patients dans les collectifs qui contiennent une majorité de patients subissant des interventions mineures en ambulatoire [52], alors qu’elle a des effets considérables dans les séries constituées de patients, de stents et d’opérations à haut risque, dans lesquelles l’incidence de thrombose de stent est élevée et la mortalité des accidents cardiovasculaires dramatique [82,86].
 
L’utilisation de tests d’activité thrombocytaire (Multiplate™, VerifyNow™, etc) devrait permettre de mieux cibler la thérapeutique optimale en fonction du risque opératoire et du risque thrombogène. Ces tests ont une meilleure valeur prédictive que le délai entre l’opération et la dernière prise de clopidogrel [54]. Un faible répondeur souffrira moins de l’interruption du clopidogrel qu’un malade qui y est très sensible, mais il peut bénéficier d’une augmentation momentanée du dosage pour pallier à l’hyperactivité plaquettaire périopératoire. D’autre part, la durée d’interruption peut être réduite car un faible répondeur saigne moins qu’un individu normal sous antiplaquettaire [24]. Ainsi, le délai d’attente moyen avant des PAC a pu être abaissé à 2.7 jours sans augmentation du risque hémorragique chez les patients qui ont une agrégabilité résiduelle satisfaisante [64]. Cependant, tous les travaux ne sont pas aussi optimistes, et certains ne trouvent aucune relation entre le degré d'inhibition plaquettaire préopératoire et l'incidence d'accident cardiaque postopératoire chez les porteurs de stents sous bithérapie [26,106]. Ces discordances sont peut-être le fait du clopidogrel, car les variations individuelles sont mineures avec le prasugrel et le ticagrelor. Les délais d'interruption préopératoire recommandés de routine sont mentionnés dans le Tableau 3.9C.
 
Substitution préopératoire
 
Certains malades peuvent se trouver dans la combinaison malheureuse d’un risque thrombogène élevé (stents ou SCA récents, par exemple) et d’une pathologie grave nécessitant une opération très hémorragique ne souffrant pas de longs délais (néoplasie viscérale, anévrsyme en voie de rupture, fracture invalidante, par exemple). Dans ces conditions, il est nécessaire de substituer les antiplaquettaires irréversibles à longue demi-vie par des agents plus manipulables en périopératoire.
 
L’héparine, qui est un anti-thrombine, n’a pas d’activité antiplaquettaire. Or sur une surface étrangère ou sur une plaque instable, le thrombus démarre par une agrégation de thrombocytes. Ni l’héparine non-fractionnée ni celles de bas poids moléculaire n’offrent donc une protection adéquate en remplacement d’un antiplaquettaire. On ne dispose d’aucune étude prouvant l’efficacité de cette combinaison comme substitut à une bithérapie. La seule substitution adéquate est un agent antiplaquettaire de courte durée d’action. Le tirofiban (Aggrastat®, 0.1 mcg/kg/min) et l’eptifibatide (Intergilin®, 1-2 mcg/kg/min) sont des anti-GP-IIb/IIIa avec une demi-vie de 2-2.5 heures. Après avoir stoppé le clopidogrel 5 jours, ou le prasugrel 7 jours avant l’intervention, le tirofiban ou l’eptifibatide sont administrés en perfusion dès le 5ème ou le 3ème jour préopératoire, et sont arrêtés 6-8 heures avant l’opération [83]. Celle-ci a lieu pendant la fenêtre de récupération fonctionnelle des plaquettes, ce qui réduit le risque hémorragique. La perfusion est redémarrée dans les 12-24 heures postopératoires, et le clopidogrel ou le prasugrel prennent le relai dès que possible, en général dans les 24-48 heures. L’aspirine n’est pas interrompue. Cette stratégie n’a pour l’instant fait l’objet que d’études observationnelles qui ont prouvé sa faisabilité, mais elle n’est pas une recommandation formelle.
 
Le cangrelor (Kengrexal®) intraveineux est une alternative très intéressante, puisque sa demi-vie est de 9 minutes et que son activité disparaît en < 1 heure. Commencée 3-5 jours auparavant, la perfusion (0.75 mcg/kg/min) n’est interrompue que 1-2 heures avant l’opération. L’étude BRIDGE a démontré que les patients sous cangrelor présentent une intense inhibition plaquettaire pendant la perfusion, mais une récupération totale de la fonction plaquettaire au moment de l’intervention [4].
 
La substitution de l’aspirine par des AINS, même si elle est logique en terme d’effets antalgique et anti-inflammatoire, est un non-sens en terme de protection cardiovasculaire : d’une part, les AINS sont des compétiteurs de l’aspirine et en diminuent les effets protecteurs ; d’autre part, ils sont eux-mêmes associés à une augmentation du risque cardiovasculaire (infarctus, AVC, tachyarythmies et décès) dans la période périopératoire (HR 1.9 – 3.7) [45].
 
Stratégies pour prévenir la thrombose de stent
 
La première stratégie est de ne pas interrompre le traitement antiplaquettaire en cours, quel qu’il soit, et de le reprendre au plus vite dans le postopératoire ; ceci implique d’accepter un risque hémorragique accru au profit d’une plus grande sécurité sur le plan cardiaque. La deuxième consiste à ne pas revasculariser le malade. En effet, les patients souffrant de coronaropathie stable (angor stade I-II), même sévère, ne bénéficient pas d’une revascularisation en terme de mortalité mais seulement par l’amélioration immédiate de l’angor [107]. En chirurgie vasculaire majeure, la mortalité et la survie des patients ne sont pas modifiées par la revascularisation par rapport à un traitement médical optimal avec un contrôle strict de la fréquence cardiaque [46,67]. En cas d’opération urgente ou semi-urgente, l’intervention est moins dangereuse sous protection médicale que dans un délai trop court (< 6-12 semaines) après revascularisation.
 
Mais certains patients souffrent de syndrome coronarien instable requérant une revascularisation rapide et d’une pathologie nécessitant une intervention vitale dans de brefs délais. Dans cette situation, trois solutions sont possibles (Figure 3.20) [43,59].
 

Figure 3.20 : Algorithme d'évaluation du patient souffrant de maladie coronarienne instable devant subir une intervention urgente ou vitale (exemples: anévrysme, tumeur, fracture invalidante, drainage d'abcès, obstruction ou infection digestive). Syndrome coronarien instable : angor instable (stade IV), angor de repos ou persistant, non-réactivité aux nitrés, modification récente de la symptomatologie angineuse, période précoce (6-12 semaines) après revascularisation. PCI : angioplastie coronarienne percutanée. BMS: stent passif. DES: stent actif. PAC: pontage aorto-coronarien chirurgical. PCI sans stent: angioplastie simple.
*: les nouveaux DES de type Biolimus A9 sans polymère sont compatibles avec une bithérapie de 4-6 semaines et peuvent remplacer les BMS dans ce cadre; on ne dispose pour l'instant que de données concernant les malades à haut risque hémorragique, mais non le périopératoire [25,99].
 
  • L'opération peut attendre au moins 3 mois. Les DES de nouvelles générations sont parfaitement envisageables avec 3 mois de bithérapie. Il est prudent de respecter un délai de quelques semaines entre l'arrêt de la bithérapie et l'intervention pour éviter la phase de l'effet rebond pendant laquelle le patient est hypercoagulable. L'aspirine est maintenue sans interruption.
  • L’opération peut être renvoyée de 6-8 semaines. Ceci permet de procéder à une PCI avec pose de stents passifs (BMS) et à une bithérapie antiplaquettaire de 4 semaines, ou à des pontages aorto-coronariens (prescription d’aspirine mais non de bithérapie); l’opération est planifiée à > 6 semaines après la revascularisation. Cette attitude va se modifier au vu de résultats récents tendant à démontrer que les BMS ne semblent plus forcément préférables au DES dans ce contexte, car même avec une bithérapie raccourcie à 1 mois certains DES de nouvelles générations (Biolimus A9 sans polymère) offrent un avantage en terme de mortalité et de thrombose de stent par rapport aux BMS (HR 0.71) [5,44,98]. Cette attitude, adoptée dans les situations à très haut risque hémorragique, n'a pas encore été testée dans le périopératoire où la phase d'hypercoagulabilité peut poser un grave problème; elle est toutefois une potentielle solution d'avenir dans certains cas complexes, notamment pour la chirurgie intervenant entre 1 et 3 mois après la revascularisation.
  • Le délai possible pour l’intervention non-cardiaque n’est que de 2-4 semaines. En cas de flux coronaire très instable, de sténose très proximale (tronc commun) ou de vaste zone de myocarde à risque, on peut envisager une angioplastie au ballon simple sans pose de stent. En effet, les données dont on dispose montrent que l’incidence de décès et d’infarctus liés à la chirurgie non-cardiaque pratiquée 2-4 semaines après angioplastie simple est la même que 3 mois plus tard [15]. Bien que de nombreux cardiologues y soient réticents à cause de l’imprévisibilité des résultats, cette attitude est une stratégie défendable pour revasculariser des patients qui doivent être opérés dans de brefs délais. La seule alternative est l’abstention de toute manoeuvre.
  • Si l’opération doit avoir lieu dans les 24-72 heures, aucune revascularisation n’est souhaitable ; une coronarographie est inutile parce que ses conclusions ne modifieront pas le choix thérapeutique. Tout au plus, une échocardiographie transthoracique pourra déterminer la fonction ventriculaire et la présence d’éventuelles valvulopathies qui influenceront le choix de la technique d’anesthésie. Dans de rares cas de chirurgie vasculaire, on peut envisager une intervention combinant simultanément des PAC et la chirurgie non-cardiaque [59].
Dans toutes ces circonstances, il est recommandé d’opérer les malades sous traitement périopératoire continu de béta-bloqueur, aspirine, statine, clopidogrel (dose de charge 300-600 mg, puis 75 mg/j) ou ticagrelor (dose de charge 180 mg, puis 2 x 90 mg/j), éventuellement anticoagulants. Ces médicaments sont continués jusqu’à la prémédication et repris le plus tôt possible après l’intervention. Le prasugrel est déconseillé à cause de son risque hémorragique excessif au cours de la chirurgie. Les stents actifs de 1ère génération ne sont pas une option dans ces circonstances, car l’intervention chirurgicale aurait lieu pendant la période de ré-endothélialisation, lorsque le risque de thombose est le plus élevé.
 
La thrombose de stent ou la rupture de plaque instable périopératoire se caractérise pas l’apparition d’un infarctus de type STEMI, le plus souvent accompagnée d’un choc cardiogène. Cette pathologie réclame un traitement agressif et rapide, à savoir une angioplastie dans les 90 minutes. C’est la raison pour laquelle les cas à haut risque doivent être pris en charge dans des institutions qui ont la capacité de procéder à une PCI à n’importe quelle heure du jour et de la nuit.
 
 
Antiplaquettaires en périopératoire (II)
Aspirine ou clopidogrel en prévention primaire : stop 3-5 jours
Aspirine ou clopidogrel en prévention secondaire : pas d’interruption
Aspirine + clopidogrel/ticagrelor/prasugrel, risque cardiovasculaire bas : continuer aspirine, interrompre clopidogrel/ticagrelor 5 jours, prasugrel 7 jours
Aspirine + bithérapie, risque cardiovasculaire élevé, chirurgie élective :
    - Renvoi à 3 mois après AVC, BMS, PAC
    - Renvoi à 6-12 mois après infarctus
    - Renvoi à 6 mois après DES 2ème – 3ème génération
    - Renvoi à 12 mois après DES 1ère génération ou syndrome coronarien aigu (SCA)
    - Continuer l’aspirine sans interruption
Aspirine + bithérapie, risque cardiovasculaire élevé, chirurgie vitale :
    - Maintenir aspirine + bithérapie
    - Si arrêt nécessaire clopidogrel/prasugrel, éventuelle substitution avec eptifibatide ou tirofiban
Risque clopidogrel seul = risque aspirine seule
Prasugrel : mêmes prescriptions que pour le clopidogrel, mais arrêt 7 jours préopératoires car risque hémorragique plus élevé
Ticagrelor: arrêt 3-5 jours selon risque hémorragique et risque ischémique
 
Les antiplaquettaires sont repris dans les 24 heures postopératoires, éventuellement avec une dose de charge de clopidogrel lorsque l’interruption est de ≥ 5 jours. Les patients à risque doivent être opérés dans une institution disposant de toutes les facilités pour pratiquer une angioplastie coronarienne en urgence.
 
Anesthésie rachidienne et antiplaquettaires
L'ALR rachidienne n'étant pas une technique indispensable, il est de rigueur d'être très prudent dans ses indications, notamment en respectant des délais prolongés après l'arrêt des substances qui modifient la coagulation (risque d'hématome spinal). D'autre part, le risque d'occlusion de stent ou de thrombose vasculaire est beaucoup plus élevé (morbi-mortalité 20-35%) que le bénéfice attendu d'une ALR rachidienne. L’interruption des antiplaquettaires prescrits en prévention secondaire est injustifiée dans le seul but de pratiquer une rachianesthésie ou une péridurale, car le taux de complications cardiovasculaires de cet arrêt est largement supérieur au bénéfice escompté de la loco-régionale.
 
Délais d'interruption du traitement antiplaquettaire recommandés pour procéder à une anesthésie rachidienne (rachianesthésie ou péridurale):
    - Aspirine                         si ≤ 300 mg/j : pas d'interruption; si > 300 mg/j: arrêt 5 jours
    - Clopidogrel                    5-7 jours
    - Aspirine + clopidogrel  7 jours
    - Prasugrel                        7-10 jours
    - Ticagrelor                       5-7 jours
    - Cilostazol                       3-5 jours
    - Abciximab                      3-5 jours
    - Tirofiban, eptifibatide   8 heures
Par sécurité, il est prudent d'appliquer les mêmes délais à tous les blocs nerveux, à l'exception des blocs superficiels périphériques.
 
Transfusion de plaquettes
 
Il n’y a pas d’antidote aux antiplaquettaires. Lorsqu’ils sont irréversibles, leur effet ne disparaît que par le renouvellement des plaquettes (10% par jour). Le sang récupère une capacité coagulatoire normale dès que la moitié des thrombocytes est fonctionnelle. Dans l’attente, seule une transfusion de thrombocytes frais peut rétablir la coagulabilité sanguine. Le taux plasmatique d’une substance étant négligeable après 3 demi-vies (12.5% du taux initial), on peut estimer que les plaquettes transfusées fonctionneront normalement, alors que celles du patient sont encore bloquées, dans un délai de 24 heures après la dernière prise de clopidogrel, (demi-vie 8 heures) et de 12 heures après la dernière prise de de prasugrel (demi-vie 4 heures). La liaison de la thiénopyridine avec le récepteur bloque la molécule sur la plaquette et l’empêche de diffuser vers les nouvelles plaquettes. L’effet clinique ne dépend donc pas du taux sérique de la substance.
 
La situation est différente pour un inhibiteur réversible comme le ticagrelor, qui n’immobilise pas la plaquette pour toute sa durée de vie. La demi-vie du ticagrelor est de 7 heures, mais celle de son métabolite actif (30-40% de l’activité totale) est de 10-13 heures. Le taux plasmatique n’est donc négligeable qu’après 39 heures [47]. Mais à cause de sa liaison réversible avec le récepteur, le ticagrelor a la capacité de diffuser entre les plaquettes en fonction de l’équilibre de masse, de se lier aux nouvelles plaquettes mises en circulation, et de migrer sur les plaquettes fraîchement transfusées. La transfusion plaquettaire perd alors de son efficacité. Dans ce cas, l’inhibition de l’agrégabilité est directement proportionnelle au taux sérique pour toutes les plaquettes [51]. Bien qu’il n’augmente pas le risque hémorragique par rapport au clopidogrel, le ticagrelor altère considérablement l’efficacité d’une transfusion plaquettaire pendant les 2-3 jours qui suivent la dernière prise, si bien que l’hémorragie, lorsqu’elle survient, est plus difficile à juguler [76].  
 
Parmi les anti-GP IIb/IIIa, le tirofiban et l’eptifibatide, inhibiteurs compétitifs, ont des demi-vies brèves (2 et 2.5 heures respectivement), alors que celle de l’abciximab, bloqueur irréversible, est de 23 heures. Les plaquettes transfusées redeviennent donc fonctionnelles 6-8 heures après l’administration de tirofiban ou d’eptifibatide, mais seulement 72 heures après l’arrêt de la perfusion d’abciximab.
 
Toutefois, une transfusion prophylactique de plaquettes est contre-indiquée, car rétablir une agrégabilité normale par l’administration de thrombocytes actifs en grand nombre peut déclencher une thrombose au niveau de plaques instables ou dans des stents non encore endothélialisés. Il est capital d’opérer ces patients dans un état d’hypocoagulabilité délibérée pour les protéger de la thrombose, et de ne leur octroyer des agents procoagulants que dans la mesure où l’hémorragie est excessive.  
 
 
Transfusion plaquettaire
Théoriquement, les plaquettes fraîches ou transfusées fonctionnent normalement dès que le taux plasmatique des antiplaquettaires devient négligeable après 3 demi-vies :
    - Clopidogrel                   24 heures
    - Prasugrel                      12 heures
    - Ticagrelor                     38-72 heures
    - Tirofiban, eptifibatide 6-8 heures
    - Abciximab                    72 heures
Ceci est vrai pour les bloqueurs irréversibles (clopidogrel, prasugrel, aspirine et abciximab), avec lesquels il faut attendre le renouvellement des plaquettes (10% par jour) pour obtenir une normalisation de la coagulation. Avec les antiplaquettaires à effet réversible (ticagrelor, tirofiban, eptifibatide), un délai de 3 demi-vies n’est pas suffisant, car ces substances ont la capacité de diffuser entre les plaquettes en fonction de l’équilibre de masse, de se lier aux nouveaux thrombocytes mis en circulation, et de migrer sur les plaquettes fraîchement transfusées, réduisant ainsi l’efficacité de la transfusion plaquettaire.
 
Moyens thérapeutiques en cas d’hémorragie excessive sous antiplaquettaires :
    - Transfusion de plaquettes
    - Acide tranexamique (2 gm)
    - Desmopressine (0.3 mcg/kg)
    - Complexe prothrombinique, fibrinogène, facteurs de coagulation selon défauts
    - Mesure de sauvetage (contestée): facteur rVIIa (20 mcg/kg)

Il est capital d’éviter la normalisation de la fonction thrombocytaire, car elle augmente dangereusement le risque thrombotique chez les malades sous antiplaquettaires. Les patients à risque élevé de thrombose vasculaire doivent être maintenus dans un état d’hypocoagulabilité volontaire. La transfusion plaquettaire ne doit pas être prescrite à titre de prophylaxie, mais seulement en fonction du degré d’hémorragie.
 
Postopératoire
 
Comme le syndrome inflammatoire et l’hypercoagulabilité sont maximales dans la période postopératoire immédiate, il importe de reprendre le traitement antiplaquettaire dans les premières 24 heures après l’intervention. Si la voie orale est contre-indiquée, l’aspirine peut s’administrer par voie intraveineuse (Aspégic® 250 mg) et le clopidogrel par sonde gastrique. Si ce dernier a été interrompu pendant quelques jours, une dose de charge (300 mg) est théoriquement nécessaire pour rétablir l’effet rapidement et contrebalancer la compétition sur le cytochrome hépatique par certains agents d’anesthésie, mais le risque hémorragique est en général trop élevé et le traitement est repris le plus souvent par une dose d’entretien dans les 24 heures.
 
La thrombose de stent ou la rupture de plaque instable se caractérise pas l’apparition d’un infarctus de type STEMI, le plus souvent accompagnée d’un choc cardiogène. Cette pathologie réclame un traitement agressif et rapide, à savoir une angioplastie dans les 90 minutes. C’est la raison pour laquelle les cas à haut risque doivent être pris en charge dans des institutions qui ont la capacité de procéder à une PCI à n’importe quelle heure du jour et de la nuit. Mais la pose de stent est problématique, car on est au pic de la réactivité plaquettaire et du syndrome inflammatoire. Les mauvais résultats de la revascularisation coronarienne dans le postopératoire immédiat (mortalité 35%) plaident en faveur d’un maintien à tout prix des antiplaquettaires en préopératoire [7].
 
 
Ischémie postopératoire
La thrombose de stent/rupture de plaque instable provoque un infarctus STEMI avec choc cardiogène nécessitant une revascularisation de toute urgence. Les patients à risque doivent donc être opérés dans une institution disposant de toutes les facilités pour pratiquer une angioplastie coronarienne en urgence.

© CHASSOT PG, DELABAYS A, SPAHN DR,  Mars 2010, dernière révision Août 2019
 
Références
 
  1. ALBALADEJO P, CHARBONNEAU H, SAMAMA CM, et al. Bleeding complications in patients with coronary stents during non-cardiac surgery. Thromb Res 2014; 134:268-72    
  2. ALBALADEJO P, MARRET E, SAMAMA CM, et al. Non-cardiac surgery in patients with coronary stents: the RECO study. Heart 2011; 97:1566-72
  3. ANGIOLILLO DJ, BHATT DL, GURBEL PA JENNINGS LK. Advances in antiplatelet therapy: agents in clinical development. Am J Cardiol 2009; 103(suppl):40A-51A
  4. ANGIOLILLO DJ, FIRSTENBERG MS, PRICE MJ, et al. Bridging antiplatelet therapy with cangrelor in patients undergoing cardiac surgery. JAMA 2012; 307:265-74
  5. ARIOTTI S, ADAMO M, COSTA F, et al. Is bare-metal stent implantation still justifiable in high bleeding risk patients undergoing percutaneous coronary intervention ?: a pre-sèecified analysis from the ZEUX trial. JACC Cardiovasc Interv 2016; 9:426-36
  6. BAUER T, BOUMAN HJ, VAN WERKUM JW, et al. Impact of CYP2C19 variant genotypes on clinical efficacy of antiplatelet treatment with clopidogrel: systematic review and meta-analysis. Br Med J 2011; 343:d4588
  7. BERGER JS, FRYE CB, HARSHAW Q, et al. Impact of clopidogrel in patients with acute coronary syndromes requiring coronary artery bypass surgery. J Am Coll Cardiol 2008; 52:1693-701
  8. BERNLOCHNER I, MORATH T,BROWN PB, et al. A prospective randomized trial comparing the recovery of platelet function after loading dose administration of prasugrel or clopidogrel. Platelets 2013; 24:15-25
  9. BHATT DL, STONE GW, MAHAFFEY KW, et al. Effect of platelet inhibition with cangrelor during PCI on ischemic events. N Engl J Med 2013; 368:1303-13
  10. BIODI-ZOCCAI GGL, LOTRIONTE M, AGOSTINI P, et al. A systematic review and meta-analysis on the hazards of discontinuing or not adhering to aspirin among 50 279 patients at risk for coronary artery disease. Eur Heart J 2006; 27:2667-74
  11. BITTL JA, BABER U, BRADLEY SM, et al. Duration of dual antiplatelet therapy: ACC/AHA Guideline focused update on duration of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2016; 68: 1116-39
  12. BONHOMME F, FONTANA P, RENY JL. How to manage prasugrel and ticagrelor in daily practice. Eur J Intern Med 2014; 25:213-20
  13. BREEN P, LEE JW, POMPOSELLI F, PARK KW. Timing of high-risk vascular surgery following coronary artery bypass surgery: A 10-year experience from an academic medical centre. Anaesthesia 2004; 59:422-7
  14. BRILAKIS ES, COHEN DJ, KLEIMAN NS, et al. Incidence and clinical outcome of minor surgery in the year after drug-eluting stent implantation: results from the Evalvuation of Drug-Eluting Stents and Ischemic Events Regiostry. Am Heart J 2011; 161:360-6
  15. BRILAKIS ES, ORFORD JL, FASSEAS P, et al. Outcome of patients undergoing balloon angioplasty in the two months prior to noncardiac surgery. Am J Cardiol 2005, 96: 512-4
  16. BURGER W, CHEMNITIUS JM, KNEISSL GD, RÜCKER G. Low-dose aspirin for secondary cardiovascular prevention – cardiovascular risks after its preoperative withdrawal versus bleeding risks with its continuation – review and meta-analysis. J Int Med 2005; 257:399-414
  17. CANNON CP, HARRINGTON RA, JAMES S, et al. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomized double-blind study. Lancet 2010; 375:283-93
  18. CAPODANNO D, ALFONSO F, LEVINE GN, et al. ACC/AHA versus ESC Guidelines on dual antiplatelet therapy. JACC guideline comparison. J Am Coll Cardiol 2018; 72:2915-31
  19. CARSON JL, TRIULZI DJ, NESS PM. Indications for and adverse effects of red-cell transfusion. N Engl J Med 2017; 377:1261-72
  20. CATTANEO M. New P2Y12 inhibitors. Circulation 2010; 121:171-9
  21. CHASSOT PG, DELABAYS A, SPAHN DR. Preoperative evaluation of patients with, or at risk of, coronary artery disease undergoing non-cardiac surgery. Brit J Anaesth 2002; 89:747-59
  22. CHASSOT PG, DELABAYS A, SPAHN DR. Perioperative antiplatelet therapy: the case for continuing therapy in patients at risk of myocardial infarction. Br J Anaesth 2007; 99:316-28
  23. CHASSOT PG, MARCUCCI C, DELABAYS A, SPAHN DR. Perioperative antiplatelet therapy. Am Fam Physician 2010; 82:1484-9
  24. COLLET JP, CUISSET T, RANGE G, et al. Bedside monitoring to adjust antiplatelet therapy for coronary stenting. N Engl J Med 2012; 367:2100-9
  25. COLOMBO A, GIANNINI F, BRIGUORI C. Should we still have bare-metal stents available in our catheterization laboratory ? J Am Coll Cardiol 2017; 70:607-19
  26. COOKE GE, LIU-STRATTON Y, KERKETICH AK et al. Effect of platelet antigen polymorphism on platelet inhibition by aspirin, clopidogrel, or their coombination. J Am Coll Cardiol 2006; 47:541-6
  27. CUELLAR JM, PETRIZZO A, VASWANI R, et al. Does aspirin administration increase perioperative morbidity in patients with cardiac stents undergoing spinal surgery ? Spine 2015; 40:629-35
  28. CUISSET T, FRERE C, QUILICI J, et al. Comparison of omeprazole and pantoprazole influence on a high 150 mg clopidogrel maintenance dose. J Am Coll Cardiol 2009; 54:1149-53
  29. D’ASCENZO F, BOLLATI M, CLEMENTI F, et al. Incidence and predictors of coronary stent thrombosis: Evidence from an international collaborative meta-analysis including 30 studies, 221’066 patients, and 4276 thromboses. Int J Cardiol 2013; 167:575-84
  30. DE LUCA G, DIRKSEN MT, SPAULDING C, et al. Drug-eluting stents vs bare-metal stents in primary angioplasty. A pooled patient-level meta-analysis of randomized trials. Arch Intern Med 2012; 172:611-21
  31. DE MARTINO RR, BECK AW, HOEL AW, et al. Preoperative antiplatalet and statin treatment was not associated with reduced myocardial infarction after High-risk vascular opérations in the Vascular Quality Initiative. J Vasc Surg 2016; 63:182-9
  32. DEVEREAUX PJ, MRKOBRADA M, SESSLER DI, et al. Aspirin in patients undergoing noncardiac surgery. N Engl J Med 2014 ; 370 :494-503
  33. DOUKETIS JD, SPYROPOULOS AC, SPENCER FA, et al. Perioperative management of antithrombotic therapy : Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines, Chest 2012 ; 141 (2 suppl) : e326S-50S
  34. EBERLI D, CHASSOT PG, SULSER T et al. Urologic surgery and antiplatelet drugs after cardiac and cerebrovascular accidents. J Urol 2010; 183:2128-36
  35. EISENBERG MJ, RICHARD PR, LIBERSAN D, et al. Safety of short-term discontinuation of antiplatelet therapy in patients with drug-eluting stents. Circulation 2009; 119:1634-42
  36. EGHOLM G, KRISTENSEN SD, THIM T, et al. Risk associated with surgery within 12 months after coronary drug-eluting stent implantation. J Am Coll Cardiol 2016; 68:2622-32
  37. ESPRIT Study Group. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischemia of arterial origin (ESPRIT): randomized, controlled trial. Lancet 2006; 367:1665-73
  38. FERES F, COSTA RA, ABIZAID A, et al. Three vs twelve months of dual antiplatelet therapy after zotarolimus-eluting stents. The OPTIMIZE randomized trial. JAMA 2013; 310:2510-22
  39. FERRARI E, BENHAMOU M, CERBONI P, MARCEL B. Coronary syndromes following aspirin withdrawal: a special risk for late stent thrombosis. J Am Coll Cardiol 2005; 45:456-9
  40. FERRARIS VA, DAVENPORT DL, SAHA SP, et al. Surgical outcomes and transfusion of minimal amounts of blood in the operating room. Arch Surg 2012; 147:49-55
  41. FERRARIS VA, SAHA SP, OESTREICH JH, et al. 2012 update to the Society of Thoracic Surgeons Guidelines on use of antiplatelet drugs in patients having cardiac and noncardiac operations. Ann Thorac Surg 2012 ; 94 :1761-81
  42. FINTEL DJ. Oral antiplatelet therapy for atherothrombotic disease: overview of current and emerging treatment options. Vasc Health Risk Manag 2012; 8:77-89
  43. FLEISHER LA, FLEISCHMANN KE, AUERBACH AD, et al. 2014 ACC/AHA Guideline on perioperative cardiovascular evaluation and management of patients undergoing noncardiac surgery: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014; 130:e278-e333    
  44. GAROT P, MORICE C, TRESURKOSOL D, et al, for the LEADERS FREE Invsetigators. 2-year outcomes of high bleeding risk patients after polymer-free drug-coated stents. J Am Coll Cardiol 2017; 69:162-71
  45. GERSTEIN NS, GERSTEIN WH, CAREY MC, et al. The thrombotic and arrhythmogenic risks of perioperative NSAIDs. J Cardiothorac Vasc Anesth 2014; 28:369-78
  46. GODET G, RIOU B, BERTRAND M, et al. Does preoperative coronary angioplasty improve perioperative cardiac outcome ? Anesthesiology 2005; 102:739-46
  47. GURBEL PA, BLIDEN KP, BUTLER K, et al. Randomized double-blind assessment of the ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease. Circulation 2009; 120:2577-85
  48. GURBEL PA, BLIDEN KP, BUTLER K, et al. Response to ticagrelor in clopidogrel nonresponders and responders and effect of switching therapies. The RESPOND study. Circulation 2010; 121:1188-99
  49. GWON HC, HAHN JY, PARK KW, et al. Six-month versus 12-month dual antiplatelet therapy after implantation of drug-elunting stents (EXCELLENT study). Circulation 2012 ; 125 :505-13
  50. HACKAM DG, GOODMAN SG, ANAND SS. Management of risk in peripheral artery disease: recent therapeutic advances. Am Heart J 2005; 150:35-40
  51. HANSSON EC, HAKIMI CS, ARSTRÖM-OLSSON K, et al. Effects of ex vivo platelet supplementation on platelet aggregability in blood samples from patients treated with acetylsalicylic acid, clopidogrel, or ticagrelor. Br J Anaesth 2014; 112:570-5
  52. HAWN MT, GRAHAM LA, RICHMAN JS; et al. Risk of major adverse cardiac events following noncardiac surgery in patients with coronary stents. JAMA 2013; 310:1462-72
  53. IAKOVOU I, SCHMIDT T, BONIZZONI E, et al. Incidence, predictors, and outcome of thrombosis after successful implantation of drug-eluting stents. JAMA 2005; 293 :2126-30
  54. JAMBOR C, VON PAPE KW, SPANNAGL M, et al. Multiple Electrode whole blood Aggregometry, PFA-100, and in vivo Bleeding Time for the point-of-care assessment of aspirin-induced platelet dysfunction in the preoperative setting. Anesth Analg 2011; 113:31-9
  55. JEGER RV, PFISTERER ME, SEORENSEN R, et al. Tradeoff between bleeding and stent thrombosis in different dual antiplatelet therapy regimes: importance of case fatality rates and effective treatment durations. Am Heart J 2014; 168:698-705
  56. KAMEL H, JOHNSTON C, KIRKHAM JC, et al. Association between major perioperative hemorrhage and stroke or Q-wave myocardial infarction. Circulation 2012; 126:207-12
  57. KORTE W, CATTANEO M, CHASSOT PG, et al. Perioperative management of antiplatelet therapy in patients with coronary artery disease. Thromb Haemost 2011; 105:743-9
  58. KOVACIC JC, LEE P, KARAJGIKAR R, et al. Safety of temporary and permanent suspension of antiplatelet therapy after drug eluting stent implantation in contemporary "real-world" practice. J Interven Cardiol 2012; 25:482-92
  59. KRISTENSEN SD, KNUUTI J, SARASTE A, et al. 2014 ESC/ESA Guidelines on non-cardiac surgery: cardiovascular assessment and management. Eur Heart J 2014; 35:2383-431
  60. KUNADIAN B, THOMLEY AR, TANOS M, DUNNING J. Should clopidogrel be stopped prior to urgent surgery ? Interact Cardiovasc Thorac Surg 2006; 5:630-6
  61. LEE TH, MARCANTONIO ER, MANGIONE CM, ET AL. Derivation and prospective validation of a simple index for prediction of cardiac risk of major noncardiac surgery. Circulation 1999; 100:1043-9
  62. LEV EI, PATEL RT, MARESH KJ, et al. Aspirin and clopidogrel drug response in patients undergoing percutaneous coronary intervention. The role of dual drug resistance. J Am Coll Cardiol 2006; 47:27-33
  63. LEVINE GN, BATES ER, BITTL JA, et al. 2016 ACC/AHA Guideline focused update on duration of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2016; 68:1082-115
  64. MAHLA E, SUAREZ TA, BLIDEN KP, et al. Platelet function measurement-based strategy to reduce bleeding and waiting time in clopidogrel-treated patients undergoing coronary artery bypass graft surgery. Circ Cardiovasc Interv 2012; 5:261-9
  65. MARIN F, GONZALES-GONEJERO R, CAPRANZANO P, et al. Pharmacogenetics in cardiovascular antithrombotic therapy. J Am Coll Cardiol 2009; 54:1041-57
  66. MAURI L, KEREIAKES DJ, YEH RW, et al. Twelve or 30 months of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stents. N Engl J Med 2014; 371:2155-66
  67. McFALLS EO, WARD HB, MORITZ TE, et al. Coronary artery revascularization before elective major vascular surgery. N Engl J Med 2004; 351:2795-804
  68. MEGA JL, CLOSE SL, WIVIOTT SD, et al. Cytochrome P450 polymorphisms and response to clopidogrel. N Engl J Med 2009; 360:354-62
  69. MEHRAN R, BABER U, STEG PG, et al. Cessation of dual antiplatelet treatment and cardiac events after percutaneous coronary interventions. PARIS: 2 years results from a prospective observational study. Lancet 2013; 382:1714-22
  70. MICHLIG C, VU DH, WASSERFALLEN JB, et al. Three years of haemovigilance in a general university hospital. Transfus Med 2003; 13:63-72
  71. MONTALESCOT G, BOLOGNESE L, DUDEK D, et al. Pretreatment with prasugrel in non-ST segment elevation acute coronary syndromes. N Engl J Med 2013; 369:999-1010
  72. MOUKARBEL GV, BHATT DL. Antiplatelet therapy and proton pump inhibition: clinician update. Circulation 2012; 125:375-80
  73. MURPHY SA, ANTMAN EM, WIWIOTT SD, et al. Reduction in recurrent cardiovascular events with prasugrel compared with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes from the TRITON-TIMI 38 trial. Eur Heart J 2008; 29:2473-9
  74. NEWSOME LT, WELLER RS, GERANCHER JC, et al. Coronary artery stents: II. Perioperative considerations and management. Anesth Analg 2008; 107:570-90
  75. NUTALL GA, BROWN MJ, STOMBAUGH JW, et al. Time and cardiac risk of surgery after bare-metal stent percutaneous coronary intervention. Anesthesiology 2008; 109:588-95
  76. O'CONNOR SA, AMOR J, MERCADIER A; et al. Efficacy of ex vivo autologous and in vivo platelet transfusion in the reversal of P2Y12 inhibition by clopidogrel, prasugrel and ticagrelor. The APTITUDE study. Circ Cardiovasc Inetrv 2015; 8:e002786
  77. OPREA AD, POPESCU WM. ADP-receptor inhibitors in the perioperative period: the Good, the Bad and the Ugly. J Cardiothorac Vasc Anesth 2013; 27: 779-95
  78. PALMERINI T, BIONDI-ZOCCAI G, DELLA RIVA D, et al. Stent thrombosis with drug-eluting and bare-metal stents: evidence from a comprehensive network analysis. Lancet 2012; 379.1393-402
  79. PRICE MJ, BERGER PB, TEIRSTEIN PS, et al. Standard- vs high-dose clopidogrel based on platelet function testing after percutaneous coronary intervention. The GRAVITAS randomized trial. JAMA 2011; 305:1097-105
  80. PRICE MJ, WALDER JS, BAKER BA, et al. Recovery of platelet function after discontinuation of prasugrel or clopidogrel maintenance dosing in aspirin-treated patients with stable coronary disease. J Am Coll Cardiol 2012; 59:2338-43
  81. RABBITTS JA, NUTALL GA, BROWN MJ, et al. Cardiac risk of noncardiac surgery after percutaneous coronary intervention with drug-eluting stents. Anesthesiology 2008;109: 596-604
  82. ROSSINI R, MUSUMECI G, CAPODANNO D, et al. Perioperative management of oral antiplatelet therapy and clinical outcomes in coronary stent patients undergoing surgery. Results of a multicentre registry. Thromb Haemost 2015; 113:272-82
  83. SAVONITTO S, D’URBANO M, CARACCIOLO M, et al. Urgent surgery in patients with a recently implanted coronary drug-eluting stent: a phase II study of “bridging” antiplatelet therapy with tirofiban during temporary withdrawal of clopidogrel. Br J Anaesth 2010; 104:285-91
  84. SCHULTZ S, SCHUSTER T, MEHILL J, et al. Stent thrombosis after drug-eluting stent implantation: incidence, timing, and relation to discontinuation of clopidogrel therapy over a 4-year period. Eur Heart J 2009; 30:2714-21
  85. SERRUYS PW, KUTRYK MJB, ONG ATL. Coronary artery stents. N Engl J Med 2006; 354:483-95
  86. SHARMA AK, AJANI AE, HAMWI SM, et al. Major noncardiac surgery following coronary stenting: When is it safe to operate ? Catheter Cardiovasc Interv 2004; 63:141-5
  87. SIBBING D, BRAUN S, MORATH T, et al. Platelet reactivity after clopidogrel treatment assessed with point-of-care analysis and early drug-eluting stent thrombosis. J Am Coll Cardiol 2009; 53:849-56
  88. SIDDIQI O, FAXON DP. Very late stent thrombosis: current concepts. Curr Opin Cardiol 2012; 27:634-41
  89. SILVAIN J, ABTAN J, KEMEIS M, et al. Impact of red blood cell transfusion on platelet agregation and inflammatory response in anemic coronary and noncoronary patients: the TRANSFUSION-2 study. J Am Coll Cardiol 2014; 63:1289-96
  90. SIMON T, VERSTUYFT C, MARY-KRAUSE M, et al. Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events. N Engl J Med 2009; 360:411-3
  91. SOUSA-UVA M, STOREY R, HUBER K, et al. Expert position paper on the management of antiplatelet therapy in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery. Eur Heart J 2014; 35:1510-4
  92. SPERTUS JA, KETTELKAMP R, VANCE C, et al. Prevalence, predictors, and outcomes of premature discontinuation of thienopyridine therapy after drug-eluting stent placement. Circulation 2006; 113:2803-9
  93. STETTLER C, WANDEL S, ALLEMAN S, et al. Outcomes associated with drug-eluting and bare-metal stents: A collaborative network meta-analysis. Lancet 2007; 370:937-48
  94. STONE DH, GOODNEY PP, SCHANZER A, et al. Clopidogrel is not associated with major bleeding complications during peripheral arterial surgery. J Vasc Surg 2011; 54:779-84
  95. SURGENOR SD, KRAMER RS, OLMSTEAD EM, et al. The association of perioperative red blood cell transfusions and decreased long-term survival after cardiac surgery. Anesth Analg 2009; 108:1741-1746
  96. TAYLOR K, FILGATE R, GUO DY, et al. A retrospective study to assess the morbidity associated with transurethral prostatectomy in patients on antiplatelet or anticoagulant drugs.  BJU Inter 2011 ; 108(S1):45-50
  97. TOMSIC A, SCHOTBORGH MA, MANSHANDEN JSJ, et al. Coronary artery bypass grafting-related bleeding complications in patients treated with dual antiplatelet treatment. Eur J Cardio-Thorac Surg 2016; 50:849-56
  98. URBAN P, MEREDITH IT, ABIZAID A, et al for the LEADERS FREE Investigators. Polymer-free drug-coated coronary stents in patients at high bleeding risk. N Engl J Med 2015; 373:2038-47
  99. VALGIMIGLI M, BUENO H, BYRNE RA, et al. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J 2018; 39:213-54
  100. VALGIMIGLI M, CAMPO G, MONTI M, et al (PRODIGY Investigators). Short- versus long-term duration of dual antiplatelet therapy after coronary stenting: a randomized, multi-center trial. Circulation 2012; 125:2015-26
  101. VAN KUIJK JP, FLU WJ, SCHOUTEN O, et al. Timing of noncardiac surgery after coronary artery stenting with bare metal or drug-eluting stents. Am J Cardiol 2009; 104:1229-34
  102. VICENZI MN, MEISLITZER T, HEITZINGER B, et al. Coronary artery stenting and non-cardiac surgery – a prospective outcome study. Br J Anaesth 2006; 96:686-93
  103. WALLENTIN L. P2Y12 inhibitors: differences in properties and mechanisms of action and potential consequences for clinical use. Eur Heart J 2009; 30:1964-77
  104. WALLENTIN L, BECKER RC, BUDAJ A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009; 361:1045-57
  105. WANG L, McLEOD HL, WEINSHILBOUM RM. Genomics and drug response. N Engl J Med 2011; 364:1144-53
  106. WASOWICZ M, SYED A, WIJEYSUNDERA DN et al. Effectiveness of platelet inhibition on major adverse cardiac events in noncardiac surgery after percutaneous coronarxy intervention: a prospective cohort study. Br J Anaesth 2016; 116:493-500
  107. WEINTRAUB WS, SPERTUS JA, KOLM P, et al. Effect of PCI on quality of life in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2008; 359:677-87
  108. WIJEYSUNDERA DN, WIJEYSUNDERA HC, YUN L, et al. Risk of elective major noncardiac surgery after coronary stent insertion. A population-based study. Circulation 2012; 126:1355-62
  109. WIJNS W, KOHL P, DANCHIN N, et al. Guidelines on myocardial revascularization. The Task Force on myocardial revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J 2010; 31:2501-55
  110. WIN HK, CALDERA AF, MARESH K, et al. Clinical outcomes and stent thrombosis following off-label use of drug-eluting stents. JAMA 2007; 297:2001-9
  111. WINCHESTER DE, WEN X, BREARLEY WD, et al. Efficacy and safety of glycoprotein IIb/IIIa inhibitors during elective coronary revascularization: A meta-analysis of randomized trials performed in the era of new stents and thienopyridines. J Am Coll Cardiol 2011; 57:1190-9
  112. WINDECKER S, KOHL P, ALFONSO F, et al. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. Eur Heart J 2014; 35:2541-619
  113. WIVIOTT SD, BRAUNWALD E, MCCABE CH, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007; 357:2001-15