29.2.6 Résistance aux antiplaquettaires

Tous les patients ne réagissent pas avec la même intensité aux antiplaquettaires. Les faibles répondeurs sont particulièrement fréquents avec l’aspirine (3-20% des patients) et avec le clopidogrel (12-30%). Ce taux varie sur une vaste fourchette parce qu’il dépend de plusieurs phénomènes [12,17,22]. 

 

 

Le taux de faibles répondeurs à l’aspirine est particulièrement important chez les diabétiques de type I et dans le sexe féminin [24]. L’incidence varie de 3% à 27% en fonction du test utilisé. Avec un test spécifique pour la COX-1 (test avec l’acide arachidonique comme agoniste), l’incidence n’est que de 3% ; avec un test non-spécifique, elle est de 12-15% [31]. Le taux moyen de non-répondeurs se situe probablement aux environs de 6% de la population [8]. Les individus dits résistants à l’aspirine ont souvent un blocage efficace de la production de TXA₂, mais une prédominance des autres voies de stimulation du récepteur GP-IIb/IIIa (récepteur ADP, récepteur à la thrombine, etc) ; ils conservent ainsi une agrégabilité plaquettaire importante malgré l’activité inhibitrice de l’aspirine. Une "résistance" à l’aspirine ne justifie pas une augmentation du dosage (75-160 mg) [3].

 

 

La réponse au clopidogrel suit une répartition gaussienne ; la majorité des patients présente un degré d’inhibition plaquettaire de 40-60%, avec de faibles répondeurs d’un côté et quelques hyper-répondeurs de l’autre (Figure 29.6) [39]. 

 

Figure 29.6 : Répartition du degré d’inhibition plaquettaire chez 544 patients recevant 75 mg/j de clopidogrel [39]. La majorité des patients présente un degré d’inhibition plaquettaire de 40-60%. Les forts répondeurs ont un risque hémorragique plus élevé que la moyenne (HR 2.6) [42].

 

La moitié des malades qui ne sont pas normalement sensibles à l’aspirine ne répond pas non plus au clopidogrel [15]. La pharmacologie de ce dernier est surtout caractérisée par des interactions avec d’autres médicaments et par un très important polymorphisme génétique.

 

 

Les anti-inflammatoires non-stéroïdiens bloquent l’accès de l’aspirine à la COX-1 qu’ils inhibent, mais n’ont pas d’activité antiplaquettaire [14] ; ainsi l’association d’ibuprofen diminue de 70% la protection cardiovasculaire de l’aspirine (HR 1.73) [25]. 

 

De nombreuses substances entrent en compétition avec le clopidogrel pour leur métabolisme par les cytochromes hépatiques du groupe P450 : statines lipophiles, certains inhibiteurs de la pompe à proton (IPP), midazolam, bloqueurs calciques, fluoxétine, kétoconazole, cimétidine. Cette compétition peut diminuer l’efficacité clinique du clopidogrel de 25% [2,4,13,18,33]. Deux substances sont particulièrement concernées par cette interférence.

 

Ces effets négatifs sur le devenir des patients n’ont jamais été retrouvés ni avec les statines hydrosolubles ni avec les autres IPP [23,44]. Ils ne concernent probablement que les malades qui sont à haut risque de thrombose ou qui n’ont qu’un faible degré d’inhibition plaquettaire. Malgré ces discordances, il est recommandé d’éviter la prescription d’atorvastatine et d’omeprazole chez les patients sous clopidogrel. Les autres IPP sont une aide précieuse pour diminuer le risque d’hémorragie digestive sous bi-thérapie [10,35].

 

 

La pharmacogénomique démontre que les variations de l’activité plaquettaire en réponse au clopidogrel sont liées, entre autres, à des modifications dans le codage génétique situées à trois niveaux différents [26,45] :

 

 

Pour chacun de ces gènes, il existe des variantes (allèles) donnant naissance à des enzymes ou à des récepteurs non-fonctionnels. Pour les porteurs de ces allèles, l’efficacité du clopidogrel est diminuée, chez les homozygotes davantage que chez les hétérozygotes [26]. Les premières études avaient montré que la mortalité de ces porteurs et leur taux d’accidents cardiovasculaires 1 an après un événement coronarien étaient majorés par rapport aux malades dont les gènes sont normaux [27,30,45] :

 

On a retrouvé le même phénomène avec l’aspirine ; les malades hétérozygotes sur certains récepteurs (Pl^41/42) conservent une agrégabilité plaquettaire marquée sous des doses d'aspirine qui bloquent l'agrégation chez les porteurs de gènes normaux [8]. Les porteurs des variantes CYP2C19*2 et CYP2C19*3 du cytochrome hépatique, qui représentent 15% de la population blanche, 17% des afro-américains et 30% des asiatiques [11], ont un risque doublé de décès et de récidive d’infarctus ou d’ictus (OR 1.53-2.4), parce que le clopidogrel est insuffisamment transformé en son métabolite actif ; leur risque de thrombose de stent est 3 à 6 fois plus élevé (HR 3.09 – 6.02) (Figure 29.7) [27,40,45].

 

Figure 29.7 : Association entre la présence d’un allèle non-fonctionnel du gène CYP2C19 et la thrombose de stent chez 1'459 patients sous clopidogrel [27]. Le risque est trois fois plus élevé chez les malades dont le métabolisme hépatique du clopidogrel est déficient. HR : hazard ratio.

 

Chez les hétérozygotes pour l’allèle CYP2C19*2, l’inhibition plaquettaire peut être rétablie au niveau de celle des individus normaux en triplant la dose quotidienne de clopidogrel, mais cette astuce ne fonctionne pas chez les homozygotes [29]. Ces derniers peuvent bénéficier d’un traitement de prasugrel [28], car celui-ci permet de vaincre la non-réactivité plaquettaire chez la plupart des malades porteurs d’allèles hypométabolisateurs du clopidogrel [36]. Une méta-analyse des études sur l’impact clinique du polymorphisme génétique indique que les allèles sont probablement associés aux complications cardiovasculaires chez les malades à haut risque : après SCA, la mortalité et l’infarctus sont accrus de 75% (HR 1.76), la thrombose de stent est 4 fois plus élevée (HR 3.97) [30]. A telle enseigne que la FDA a un temps recommandé le génotypage CYP2C19 chez les malades à haut risque de thrombose de stent, puisque ce test est disponible sur le marché (coût : 500 $) [19,36]. 

 

Toutefois, d’autres rapports n’ont pas confirmé cette association : le mécanisme du CYP2C19*2 n’explique que le 12% de la variabilité de réponse au clopidogrel [39,46] et a une valeur prédictive positive de seulement 12-20% [27]. D’autre part, il n’a aucune valeur prédictive sur le risque hémorragique [19]. La question de savoir si le génotypage a un impact significatif sur le devenir des patients, en-dehors de ceux qui sont à haut risque de thrombose de stent, reste largement ouverte [20,21]. On ne saurait donc recommander la généralisation de ce test, d’autant plus que le polymorphisme génétique n’a pas d’impact sur le devenir des patients traités avec du ticagrelor ou du prasugrel [28,43].

 

Le risque hémorragique est directement lié à l’efficacité antiplaquettaire ; à taux équivalents de métabolite actif et d’inhibition plaquettaire, les saignements sont identiques avec les différentes thiénopyridines [6]. Les patients répondeurs sont mieux protégés contre les accidents cardiaques, mais sont aussi ceux qui ont le plus d’épisodes de pertes sanguines. Il existe également des hyper-répondeurs, porteurs de l’allèle CYP2C19*17, qui ont trois fois plus de saignements que les normo-répondeurs (OR 3.41), bien qu’ils présentent le même risque de thrombose de stent [41]. Toutefois, les tests génétiques échouent à déterminer quels sont les patients à risque accru de saignement [19]. Cette linéarité entre l'effet thérapeutique et le risque hémorragique des thiénopyridines, bloqueurs irréversibles du récepteur P2Y12, ne se retrouve pas au même degré avec les bloqueurs réversibles de ce même récepteur, comme le ticagrelor ou le cangrelor, où les deux effets sont partiellement dissociés.

 

Les tests génétiques prennent davantage de valeur prédictive lorsqu’on les combine à des éléments cliniques du pronostic. Par exemple, l’association des allèles hyporépondeurs de 3 gènes (ABCB1, CYP2C19 et ITGB3) avec la dose de charge en clopidogrel, la prescription d’IPP, le diabète, la fonction ventriculaire et les données de l’angioplastie (caractère aigu ou non, complexité des lésions coronaires) donne un ensemble qui prédit un risque de thrombose de stent précoce plus de 7 fois supérieur à la moyenne (HR 7.63) chez les malades avec des scores élevés dans chaque catégorie (Figure 29.8) [7].

 

Figure 29.8 : Illustration schématique de l’impact possible du génotypage et des tests de fonction plaquettaire combinés au status clinique [d’après réf 7]. Le génotypage peut se pratiquer en-dehors de tout événement ischémique aigu. Il analyse les constituants stables et permanents de l’organisme, mais il ne représente que < 20% de la variabilité dans la réponse aux antiplaquettaires. Les sujets hétérozygotes pour l’allèle hyporépondeur (CYP2C19*2) peuvent bénéficier d’une dose élevée de clopidogrel (la tendance actuelle est plutôt d’abandonner cette option), mais non les homozygotes ; ces derniers ont avantage à recevoir du prasugrel ou du ticagrelor. Le génotypage représente l’arrière-fond sur lequel se surimpose la situation clinique, comme les comorbidités, les co-médications et les évènements coronariens. Les tests d’agrégation plaquettaire mesurent la réponse à une dose de charge de la bithérapie, et de ce fait évaluent la réponse réelle du patient dans son contexte clinique. Ils offrent des critères de choix pour le type de stent (les BMS sont préférables aux DES de 1ère génération chez les hyporépondeurs), pour l’indication aux PAC (préférence chez les faibles répondeurs), ou pour opter en faveur d’autres agents (prasugrel, ticagrelor, bientôt elinogrel). Comme on procède à ces tests après la dose de charge, le changement de stratégie présente évidemment certaines difficultés.

 

Malgré les espoirs qu’ils ont suscités, les tests génomiques ne se sont pas répandus dans la pratique clinique, d’autant plus que l’efficacité du ticagrelor, qui s’est imposé dans le traitement du SCA et la pose de stent, n’est pas influencée par le polymorphisme génétique.

 

 

© CHASSOT PG, DELABAYS A, SPAHN D  Mars 2010, dernière mise à jour Août 2018

 

Références