29.2.3 Clopidogrel (Plavix®, Iscover®)

Le clopidogrel est la thiénopyridine d’utilisation la plus courante depuis l’abandon de la ticlopidine à cause de ses effets secondaires (hémorragie digestive, neutropénie, thrombocytopénie). Les thiénopyridines sont des inhibiteurs non-compétitifs irréversibles du récepteur ADP P2Y₁₂ ; elles empêchent les plaquettes de sécréter leurs médiateurs thrombogènes et inflammatoires, et préviennent leur agrégation. Administré seul, notamment chez les patients intolérants à l’aspirine, le clopidogrel n’est que marginalement plus efficace que celle-ci ; il présente le même risque hémorragique. Mais le clopidogrel est en général prescrit en combinaison avec l’aspirine (bithérapie). Dans ces conditions, il diminue le risque cardiovasculaire de 36% en moyenne en prévention secondaire (Figure 29.5) [4,5, 13,16,19,20,28,31,32]. 

 

Figure 29.5 : Evidences de l’efficacité du clopidogrel associé à l’aspirine. A : à 1 an, l’incidence combinée de mortalité, d’infarctus et de revascularisation après stent coronarien est de 31% plus basse avec du clopidogrel par rapport à un placebo en plus de l’aspirine (étude PCI-CURE) [20]. B : les porteurs de stents coronariens à élution (DES, drug-eluting stent) de 1ère génération ont un risque de mortalité et d’infarctus à 2 ans diminué de plus de moitié lorsqu’ils sont en permanence sous clopidogrel par rapport à ceux qui ont arrêté après 6 mois [13].

 

Mais la bithérapie augmente le risque hémorragique de 2.1%/an (incidence de saignements : 1.5 - 2.1%). Or, l’hémorragie est un risque en soi ; lors de syndrome coronarien aigu, elle augmente de 5 fois la mortalité à un mois (HR 5.37), soit autant que la nécrose de la zone à risque [12]. L’addition de clopidogrel à l’aspirine ne présente aucun intérêt en prévention primaire [8].

 

Le métabolisme du clopidogrel présente plusieurs particularités [1,17,24].

 

Il existe une forte compétition avec d’autres médicaments pour la métabolisation par les enzymes hépatiques. Cette compétition diminue la synthèse de métabolite actif du clopidogrel, donc son efficacité antiplaquettaire, alors qu’elle freine la dégradation des autres substances, donc augmente leur effet clinique. Parmi les nombreuses substances incriminées (statines, inhibiteurs de la pompe à proton, diazepam, bloqueurs calciques, ketoconazole), deux seules semblent avoir un impact clinique sur le devenir des patients : l’atorvastatine et l’omeprazole [3,6,21]. L’administration concomitante de clopidogrel et d’atorvastatine, qui est la statine la plus souvent prescrite, tend à augmenter le risque cardiovasculaire des patients ; cet effet n’a pas été retrouvé avec les autres statines [6]. D’autre part, l’utilisation simultanée d’omeprazole et de clopidogrel diminue l’efficacité de ce dernier de 25% ; mais là encore, l’interférence est discutée car elle n’a pas été retrouvée dans le seul essai randomisé réalisé jusqu’ici [7] ; elle ne semble pas exister pour les autres inhibiteurs de la pompe à proton (IPP) [11,14, 18,29]. Malgré la discordance de ces résultats, il est préférable d’éviter la prescription d’atorvastatine et d’omeprazole chez les patients sous clopidogrel, particulièrement lorsqu’ils sont à haut risque de thrombose ou qu’ils ont un degré d’inhibition plaquettaire réduit. Par contre, la prescription d’un autre IPP (lanzoprazole, pantoprazole, etc) diminue de 50% le risque d’hémorragie digestive sévère sous aspirine et clopidogrel [27]. 

 

Le temps nécessaire à atteindre le pic d’effet dépend de la dose de charge : il est de 72 heures avec 75 mg, de 8 heures avec 300 mg et de 4 heures avec 600 mg. La dose d’entretien est de 75 mg/jour ; bien que l’augmentation de l’effet clinique ne suive pas linéairement celui de la dose, un dosage doublé (150 mg/j) accroît le degré d’inhibition plaquettaire de 31 à 50%, améliore la fonction endothéliale et diminue le taux de protéine C-réactive [24]. Cinq jours après l’arrêt du clopidogrel, 57% des individus ont ≤ 20% d’inhibition plaquettaire résiduelle, et 87% ont une agrégabilité normale [25,26]. 

 

Le clopidogrel présente cinq inconvénients majeurs [9,10] :

 

Il existe quelques possibilités de surmonter ces difficultés :

 

Avec l'introduction du ticagrelor et du prasugrel, le clopidogrel n'est plus le médicament de première ligne en cas de syndrome coronarien aigu (SCA) ou de revascularisation par PCI. Sa place s'est rétrécie aux situations suivantes [30]:

 

L’arrivée sur le marché de génériques du clopidogrel soulève le problème de l’efficacité des différents sels de la substance. La molécule originale est du sulfate de clopidogrel, alors que les génériques sont du bésylate ou de l’hydrochlorure de clopidogrel. Bien qu’ils soient équivalents chez les individus normaux chez qui ils ont été testés, ces sels peuvent présenter des différences chez les patients âgés, insuffisants cardiaques ou rénaux, et polymédicalisés [22,23]. Les copies contiennent également beaucoup de l’énantiomère-R du clopidogrel, qui est inactif [15]. Pour l’instant, on ne dispose pas de preuves cliniques que les génériques soient inférieurs à l’original, mais la question est certainement biaisée par le marketing du fabricant (Sanofi-Aventis), qui s’est vu infliger une amende considérable par la Commission Européenne de la Concurrence en 2013 pour dénigrement infondé des génériques.

 

 

© CHASSOT PG, DELABAYS A, SPAHN D  Mars 2010, dernière mise à jour Août 2018