8.6.5 Agents antifibrinolytiques

La production de plasmine et l'activation excessive de la fibrinolyse sont caractéristiques de la CEC et du syndrome inflammatoire postopératoire. Trois substances antifibrinolytiques sont utilisées pour contrecarrer cet effet : l'aprotinine (Trasylol^®), l’acide tranexamique (ATX) (Tranex^®, Anvitoff^®, Exacyl^®, Cyclokapron^®) et l'acide  ε-amino-caproïque  (AEAC) (Amicar^®). L’ATX et l’AEAC se fixent sur la lysine du plasminogène et bloquent l'activation de la plasmine, donc la fibrinolyse. L’aprotinine est un inhibiteur non spécifique des protéases, qui bloque directement la plasmine. En clinique, ces substances diminuent globalement les pertes sanguines de 30-50% et les reprises chirurgicales pour hémorragie de 60% [4,17]. 

 

 

L'aprotinine, qui est extraite du poumon de boeuf, a été isolée en 1930. C'est un inhibiteur des protéases sériques, de la kallikréine, de la protéine C et de la trypsine. A cet égard, elle a été utilisée dans le traitement des pancréatites aiguës pendant les années soixante. Elle a des effets anti-inflammatoires, mais freine aussi la synthèse de NO. En 1987, Royston a décrit une diminution importante des hémorragies après chirurgie cardiaque (286 ml versus 1509 ml) sous l'effet d'un traitement prophylactique à haute dose (6 millions UI) d'aprotinine [28]. On a par la suite trouvé des résultats similaires avec des doses de 2 millions UI seulement [3]. Il est certain que l’aprotinine diminue significativement les pertes sanguines, particulièrement dans les situations à haut risque hémorragique comme les réopérations et les patients sous antiplaquettaires [4,6,29]. L'aprotinine diminue également l'intensité de la réaction inflammatoire systémique et la production de C1, de TNF et de kallikréine [18]. Elle baisse environ de moitié (OR 0.5-0.65) l'incidence des séquelles neurologiques dans certaines études [6,29], mais pas dans toutes [4]. Cependant, l'aprotinine est responsable de réactions anaphylactiques dans 0.1-3% des patients. Le risque et l'intensité de la réaction sont augmentés en cas d'exposition dans les 6 à 12 mois qui précèdent, ce qui demande beaucoup de vigilance lors de reprise chirurgicale dans l’année qui suit une première opération en CEC [2].

 

L'aprotinine inhibe la vasodilatation des artérioles glomérulaires afférentes. Cette vasoconstriction préglomérulaire peut s’ajouter à la vasodilatation des artérioles efférentes postglomérulaires induite par les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) : elle réduit encore davantage la perfusion glomérulaire et la fonction excrétrice rénale chez les patients sous IEC. Une étude clinique a démontré une association significative entre la combinaison d’aprotinine et d’IEC et l’insuffisance rénale après chirurgie cardiaque (incidence 3.5%) [15] ; l’incidence d’élévation de la créatinine > 200 μmol/L est de 11.8% dans la combinaison aprotinine + IEC au lieu de 5% chez les patients sans aprotinine (OR 2.9). Une augmentation du taux de dysfonction rénale sous aprotinine se retrouve dans plusieurs études, particulièrement en cas de dosage élevé [4,6,14]. 

 

Il y a quelques années, trois études observationnelles, groupant respectivement 898, 4'374 et 3'876 patients et utilisant un score de propension pour comparer les groupes, sont venues jeter le trouble dans l'habitude extrêmement répandue d'administrer de l'aprotinine préventivement à la majorité des malades de chirurgie cardiaque. La première compare les effets de l'aprotinine (6 millions UI) à ceux de l'acide tranexamique (50-100 mg/kg) [14]. L'efficacité des deux substances en terme d'hémorragies et de transfusions est identique, mais les complications rénales sont plus fréquentes avec l'aprotinine (24% versus 17%, p = 0.01); cette association est renforcée chez les patients présentant une dysfonction rénale préopératoire. La deuxième étude a démontré que l'utilisation de l'aprotinine (dose ≥ 2 millions UI) est associée à un accroissement du risque d'insuffisance rénale, d'infarctus et d'ictus par rapport à l'acide tranexamique, à l'acide ε-amino-caproïque ou à un placebo [21]. L'aprotinine augmente le taux d'insuffisance rénale (5.5% versus 1.8%), d'ictus (4.5% versus 1.6%), d'évènements cardiaques (20.4% versus 13.2%), et de mortalité (2.8% versus 1.3%). Ces effets sont dose-dépendants. Aucune de ces complications n'est augmentée dans les autres groupes. La diminution de l'hémorragie n'est pas significative (753 ml versus 827 ml avec le placebo et 676 ml avec l'acide tranexamique). La troisième étude reprend les observations de la deuxième mais avec un suivi de 5 ans ; la mortalité des patients ayant reçu de l’aprotinine (20.8%) est significativement supérieure à celle du groupe contrôle (12.7%) (hazard ratio 1.48), alors que la mortalité des patients ayant reçu de l’acide tranexamique ou de l'acide ε-amino-caproïque est inchangée [20]. Ces deux dernières études ont été très critiquées à cause de leurs biais de sélection et divers problèmes méthodologiques ; de plus, elles sont en contradictions avec les principales méta-analyses publiées à la même époque [1]. Dans les trois études, la dose d’aprotinine utilisée est de 2-4 millions d’unités. 

 

En février 2006, la FDA a recommandé de limiter l'utilisation de l'aprotinine aux situations dans lesquelles le bénéfice d'une réduction de l'hémorragie est essentiel au traitement médical et surpasse les risques potentiels de toxicité. Jusqu’en automne 2007, on pouvait résumer le débat par les points suivants [13].

 

Début novembre 2007, une grande étude canadienne contrôlée et randomisée (BART: Blood conservation using Antifibrinolytics: Randomized Trial in high-risk cardiac surgery) a démontré un accroissement de mortalité et de complications cardiovasculaires dans le groupe aprotinine par rapport aux groupes acide tranexamique et acide ε-amino-caproïque (RR 1.53) [8]. Même si elle diminue davantage les saignements que les deux autres substances (RR 0.79), l’aprotinine semble augmenter le risque de décès dans les hémorragies massives. En conséquence, la firme Bayer a retiré le Trasylol^® du marché mondial le 6 novembre 2007. 

 

La rapidité de ce retrait a beaucoup surpris, d’autant plus que l’étude BART présente de sérieuses faiblesses méthodologiques et que le poids de l’évidence dans la littérature penche en faveur de l’aprotinine dans les pontages aorto-coronariens et chez les malades sous anti-thrombotiques [24]. Bien que les autorités sanitaires européennes et canadiennes aient clairement indiqué que les bénéfices de l’aprotinine surpassent ses risques en chirurgie cardiaque [7,10], son utilisation n’a pas repris. Toutefois, la substance pourrait revenir sur le marché, puisque la firme Nordic™ en a racheté la licence et que l’agence européenne des médicaments (European Medicines Agency, EMA) en a levé l’interdiction. 

 

 

Dans l’attente, la plupart des centres ont choisi de remplacer l’aprotinine par l’acide tranexamique (ATX). Cet analogue de la lysine se lie au plasminogène de manière réversible et inhibe sa conversion en plasmine. L’acide tranexamique est légèrement moins efficace que l’aprotinine pour diminuer les pertes sanguines et les reprises chirurgicales pour hémorragie, particulièrement lorsque celle-ci est importante : les transfusions sont réduites de 34%, au lieu de 39% chez les patients traités par aprotinine [11]. Cependant, l'ATX ne déclenche pas de réactions allergiques ni de dysfonction rénale postopératoire. En outre, il est moins onéreux. Les dosages décrits dans la littérature varient de 10 à 100 mg/kg en dose totale; la demi-vie du produit est de 2 heures. Il est important d’administrer une première dose avant la CEC (10-30 mg/kg), suivie d’une perfusion (1-2 mg/kg/h) ou d’une répétition de la première dose dans la CEC (en général 2 mg/kg), et d’une dose après la CEC [5,31]. Le but est de maintenir une concentration plasmatique de 20 mcg/mL. Une perfusion peut être mise en route dans le postopératoire si nécessaire. La dose maximale mentionnée est 150 mg/kg. Il n’y a guère de données prouvant que des doses supérieures à 10 mg/kg et 1 mg/kg/heure augmentent l’efficacité du produit [27]. L'ATX diminue de 46% le nombre de transfusions sanguines et de 50% le risque d'hémorragies majeures ou de tamponnades (4'331 patients de chirurgie cardiaque sous ATX comparés à 7'994 patients sous placebo), sans modification du risque thrombotique (OR 0.92) [25].

Malheureusement, l’augmentation des doses accroît le risque de convulsions postopératoires jusqu’à 5-7 fois [17,22,25]. Dans une étude portant sur 4'883 patients et utilisant un dosage modéré (24 mg/kg), le risque de convulsions est augmenté de 70% (OR 1.70) dans le groupe sous ATX par rapport au groupe témoin ; ces différences sont plus marquées dans la chirurgie à cœur ouvert (OR 2.03) que dans la chirurgie coronarienne (OR 1.21) [16]. Le risque devient majeur lorsque la dose totale dépasse 50-80 mg/kg. Toutefois, l’inocuité de l’ATX a été démontrée dans l’étude CRASH-2 : l’administration de 2 gm dans les 3 premières heures qui suivent un traumatisme avec hémorragie importante n’a pas entraîné d’effets secondaires sérieux, mais a réduit la mortalité due aux pertes de sang (RR 0.85) [30]. Bien qu'il soit faible en cas d'hyperfibrinolyse avec un dosage de 10 mg/kg [9], le risque prothrombotique n'est pas inexistant, notamment avec les dosages élevés (RR 1.61) [26].

L'ATX est actuellement l'antifibrinolytique de premier choix. Idéalement, la dose devrait être adaptée au risque hémorragique: bolus de 10 mg/kg et perfusion de 1 mg/kg/h pour les cas à bas risque, dose totale de 50 mg/kg pour les cas à haut risque. Les dosages élevés présentent un risque de convulsion postopératoire et de thrombogénicité [12]. Toutefois, il persiste des zones d'ombre sur sa pharmacologie, sa sécurité et ses dosages, qui sont empiriques. Son administration indiscriminée de type "one size fits all" n'est pas adaptée à la réalité clinique, et son usage prophylactique reste ouvert à discussion [19].

Autres agents antifibrinolytiques

 

L'acide ε-amino-caproïque est sensiblement moins efficace que l’ATX: le taux de transfusion est réduit de 19% comparé à 34% pour l’ATX [11]. Le dosage est de 50 mg/kg en bolus suivi d’une perfusion de 25 mg/kg/heure [27]. Chez les patients sous aspirine, les antifibrinolytiques réduisent significativement le taux de transfusion (OR 0.37) [23].

 

L'incidence financière du choix de l'antifibrinolytique est considérable, parce que l'aprotinine est un médicament coûteux: CHF 220.- pour 1 million UI (US$ 200.00); la dose équivalente d'acide tranexamique revient à CHF 24.- (1 gm) (US$ 25.00) ; l’AEAC est le moins cher : US$ 5.00. A titre de comparaison, une poche de sang coûte CHF 235.- en Suisse (valeur février 2012). 
 

 

© CHASSOT PG, MARCUCCI C, Décembre 2013, dernière mise à jour, Novembre 2019

 

Références