4.5.3 Agents inotropes non-catécholaminergiques

 

Les inhibiteurs des phosphodiestérases-3 (IPDE-3) freinent le catabolisme de l’AMPc, ce qui provoque une stimulation inotrope par augmentation de la [Ca²⁺]i sarcoplasmique en systole ; ils améliorent la fonction diastolique (effet lusitrope). Comme leur action ne dépend pas des récepteurs β, ces substances restent efficaces en cas de désensibilisation des récepteurs β membranaires (insuffisance ventriculaire chronique, greffons cardiaques, longue CEC) ou en cas de β-blocage. Les IPDE sont des inodilatateurs : ils présentent un effet inotrope positif, et un effet vasodilatateur sur les vaisseaux de résistance (artères systémiques et pulmonaires) et de capacitance (grandes veines centrales). Ils ne provoquent pas de tachycardie (absence d’effet chronotrope) et sont moins arythmogènes que les catécholamines (Tableau 4.24) [12].

 

 

Indications cliniques de la milrinone (Corotrop^®, Primacor^®) :

 

L’utilisation des IPDE-3 nécessite un remplissage accru pour maintenir une précharge adéquate, sauf si la baisse de cette dernière est un des buts recherchés. Chez des patients hypovolémiques, les IPDE-3 entraînent une hypotension sévère difficile à gérer. L’administration de la dose de charge pendant le réchauffement en CEC facilite la gestion de l’hypotension systémique (volume, augmentation du débit de pompe). Le demi-vie sérique de la milrinone est de 2-3 heures. La milrinone induit moins d'arythmies ventriculaires que les catécholamines (OR 0.33), mais ne modifie pas l'incidence de fibrillation auriculaire (OR 1.09) [32]. Elle diminue la mortalité par rapport à un placebo (OR 0.19), mais non par rapport à la dobutamine (OR 0.81); elle l'augmente par rapport au levosimendan (OR 2.58) [7,32]. La milrinone est contre-indiquée en cas d’insuffisance rénale.

La baisse de la postcharge du VD fait partie du traitement de l'insuffisance droite sur laquelle les IPDE-3 sont efficaces. Nébulisée au lieu d’être administrée en perfusion, la milrinone a moins d’effet hypotenseur systémique et davantage d’efficacité pulmonaire; elle fait logiquement partie de l'arsenal du traitement de l'hypertension pulmonaire (HTAP). Elle agit sur les artérioles précapillaires et préalvéolaires qui contiennent l'enzyme PDE-3; elle y induit une vasodilatation majeure. Cependant, cet effet peut être atténué dans les artérioles remaniées des patients souffrant d'HTAP chronique irréversible [28]. Elle est moins coûteuse que le NO et les prostaglandines, plus facile à administrer, et ne provoque pas d’effet rebond lors de son interruption [29]. Elle est nébulisée sous forme d’une solution de 1 mg/mL à 0.2-0.3 mL/min (50 mcg/kg) pendant 10-20 minutes par un jet dans la branche inspiratoire du circuit de ventilation [13]. La demi-vie est de 130-150 minutes [6]. Bien que moins efficace, la voie transtrachéale est utilisable en urgence au même dosage [6].

 

 

Comme l'hypocalcémie est fréquente après CEC (Ca²⁺ ionisé 0.9-1.0 mmol/L), l'administration de calcium à la mise en charge est une routine très largement pratiquée, bien qu'elle ne repose que sur de faibles bases cliniques. Le calcium ionisé élève la concentration de Ca²⁺ extracellulaire et antagonise les effets de l'hyperkaliémie intra-myocardique après cardioplégie, mais n'améliore la fonction cardiaque que chez les patients hypocalcémiques (hémodilution, transfusion rapide de sang citraté, modification du status acido-basique), sous anticalciques ou surdosés en halogéné. En normocalcémie, il augmente momentanément les RAS mais a un effet trop transitoire sur la contractilité pour être efficace. Il présente un synergisme avec les stimulants alpha mais un antagonisme avec les stimulants béta. Une hypercalcémie aiguë lors de la revascularisation peut provoquer une surcharge intracellulaire aggravant les lésions d'ischémie/reperfusion et la dysfonction diastolique, rigidifiant le myocarde (stone heart), et induisant une vasoconstriction des greffons artériels. En normocalcémie, les risques sont supérieurs aux bénéfices : bradycardie sinusale, allongement QT, ralentissement de la conduction AV, absence d’effet inotrope, antagonisme avec les stimulants de l’AMPc (béta-agonistes), spasme artériel (greffon mammaire, artère radiale), augmentation des lésions de reperfusion, lésions cellulaires pancréatiques [18]. L’administration de routine de calcium à la mise en charge n'est justifiée par aucune évidence clinique, sauf si un échantillon de sang démontre une hypocalcémie ou une hyperkaliémie.

 

Indications cliniques :

 

 

Le levosimendan (Simdax^®) possède un effet inotrope positif lié à plusieurs effets particuliers de la susbstance [5,24]. 

 

Le levosimendan n’entraîne pas de tachycardie ni d’augmentation de la mVO₂ [24]. Il reste efficace chez les patients béta-bloqués. Son action clinique est donc particulièrement favorable dans le cadre de la chirurgie cardiaque et des soins intensifs: amélioration de la contractilité, baisse de la précharge et de la postcharge, préservation du rapport DO₂/VO₂ coronarien. Sa demi-vie est de 1-1.5 heure, mais son métabolite actif (OR 1896) a une demi-vie de 75-80 heures. Son effet se prolonge sur une semaine [30]. Ses principaux effets secondaires sont l'hypotension, les céphalées et l'hypokalémie; une inhibition plaquettaire est possible [25]. Le levosimendan est le seul agent inotrope qui soit associé à une diminution de la mortalité à long terme. Le rapport de risque (RR) pour la mortalité est de 0.68 comparé à la dobutamine ; il est de 0.75 en cardiologie et de 0.40 en chirurgie de revascularisation coronaienne [17,19]. En chirurgie cardiaque, la mortalité est réduite de moitié chez les patients en insuffisance ventriculaire qui bénéficient du levosimendan (OR 0.48) [17,19]. Ce bénéfice est d’autant plus marqué que la fonction ventriculaire est plus mauvaise: le débit cardiaque est amélioré et le besoin en agents inotropes est diminué [9,34]. Le risque d’insuffisance rénale postopératoire est significativement réduit [10,31]. Le levosimendan augmente le taux de succès lors du sevrage d'une assistance circulatoire (p = 0.008-0.02) [11,33].

 

Indications cliniques [30] :

 

Une deuxième perfusion n’est pas envisageable avant 3 jours. Bien que le coût du traitement soit son principal inconvénient (une fiole de 12.5 mg revient à CHF 1’160.-), le levosimendan ne devrait pas être envisagé seulement comme une intervention de sauvetage dans les cas dépassés, mais au contraire assez tôt dans les cas de défaillance ventriculaire sévère gauche et/ou droite qui peuvent bénéficier d’une inodilatation et d’une maîtrise de la consommation d’O₂ [10]. Ainsi la perfusion démarrée la veille de l'intervention, ou tout le moins avant l'induction de l'anesthésie, assure le meilleur bénéfice lors de chirurgie cardiaque chez des patients souffrant de défaillance ventriculaire sévère [31]; l'amélioration est la plus prononcée chez les coronariens souffrant d'une FE basse (OR 0.50-0.56) [36]. Lors de choc cardiogène postopératoire, une perfusion pendant les premières 24 heures d'une assistance circulatoire par ECMO double les chances de sevrage (HR 0.41) et de survie à 30 jours (HR 0.52) [2]. Toutes les méta-analyses confirment que le lévosimendan diminue la mortalité de 20-30% chez les patients en bas débit (OR 0.69-0.82) (voir Chapitre 12, Défaillance aiguë du VG) [5,14,15,26]. Pourtant, ce bel optimisme est battu en brêche par deux essais contrôlés et randomisés comparant le levosimendan à un placebo en appoint au soutien inotrope traditionnel chez des malades de chirurgie cardiaque en insuffisance ventriculaire. Les deux ont utilisé un faible dosage (0.07 mcg/kg/min et 0.1 mcg/kg/min) pour éviter l'hypotension. La perfusion est démarrée après la CEC dans le premier (506 patients) [16] ou avant l'induction dans le second (849 patients) [20]. Ni l'un ni l'autre n'ont trouvé de différences significatives entre la substance et le placebo dans la mortalité à 30 jours, dans la durée de séjour en soins intensifs, dans l'incidence d'infarctus, d'insuffisance rénale ou d'assistance circulatoire, même si le levosimendan diminue l'incidence de bas débit cardiaque. Mais des problèmes méthodologiques laissent planer le doute sur ces conclusions. Actuellement, il apparaît que le levosimendan fait la différence à haute dose chez les patients ischémiques et chez ceux qui souffrent d'une FE très basse, ou lorsqu'une inodilatation est bénéfique. Il n'offre probablement pas d'avantage majeur par rapport aux agents inotropes conventionnels s'il n'est utilisé qu'au moment de la défaillance ventriculaire de manière aiguë, mais il prend tout son sens dans la planification d'un traitement pour la durée périopératoire en cas d'insuffisance droite ou gauche [5].

 

 

La digoxine intervient sur les canaux échangeurs Na⁺/ Ca²⁺ de la membrane cellulaire en favorisant l’entrée de Ca²⁺, ce qui accroît la libération de Ca²⁺ par le réticulum sarcoplasmique à chaque systole. Elle augmente la contractilité et l’automaticité, mais freine la conduction AV. Elle possède malheureusement un index thérapeutique très faible, les doses efficaces étant voisines des doses toxiques (concentration plasmatique recommandée: 1-2 mcg/L). Son pic d’activité est atteint en 1-3 heures et sa demi-vie est longue (35 heures, prolongée à 4 jours en cas d’insuffisance rénale). Sa toxicité (arythmies, bloc AV) est potentialisée par :

 

Indications cliniques :

 

 

La thyroxine (T3) (tri-iodo-thyronine) améliore la contraction myocardique par de multiples voies intracellulaires et mitochondriales. Elle possède un effet inotrope et lusitrope positif sans tachycardie. Comme une longue CEC induit un état d’hypothyroïdisme, elle est utile pour la sortie de pompe chez les malades dont le système neuro-humoral est épuisé, comme les malades de soins intensifs, les donneurs d'organe ou les insuffisants ventriculaires terminaux [23]. Son action est contre-carrée par les anti-calciques mais persiste en cas de β-blocage. Bien qu'une baisse du taux d'hormone thyroïdienne circulante soit associée à l'insuffisance ventriculaire postopératoire, sa substitution donne des résultats contradictoires allant de l'amélioration du DC à l'absence d'effet [1].

 

Indications cliniques :

 

 

Le glucagon induit la formation d’AMPc dans le foie et le coeur ; il a un effet inotrope et chronotrope positif qui n’utilise pas la voie des récepteurs β. Ses inconvénients sont l’hyperglycémie, l’hypokaliémie, les nausées, les vomissements et la tachycardie (sévère). Sa demi-vie sérique est de 2-10 minutes. Son efficacité est marginale et n’a jamais été prouvée dans de grandes études randomisées.

 

Indications cliniques :

 

 

La solution Glucose-Insuline-Potassium (GIK) stimule le métabolisme du glucose et freine celui des acides gras libres, ce qui contrecarre les altérations métaboliques qui surviennent dans les tissus ischémiés [8]. Elle semble profitable essentiellement aux patients ischémiques avec dysfonction ventriculaire sévère et diminution des récepteurs β myocardiques [35]. Après avoir été abandonnée, elle a trouvé un regain d’intérêt suite à plusieurs études cliniques dont les résultats ne sont toutefois pas entièrement convaincants.

 

Le régime peropératoire conseillé est : insuline 2-4 U/h, K⁺ 10-20 mmol/h, glucose 20% 10-15 g/h (50-75 mL/h). Le but est de maintenir une glycémie peropératoire de 6-8 mmole/L [22].  

 

 

© CHASSOT PG, BETTEX D, MARCUCCI C, Septembre 2010, dernière mise à jour, Décembre 2019