14.3.9 Pharmacothérapie

Le but de la prise en charge pharmacothérapeutique des cardiopathies congénitales est triple (Tableau 14.9) [3] : 
 
  • 1) optimaliser le débit cardiaque ;
  • 2) assurer la pression de perfusion des organes ;
  • 3) maintenir une balance optimale entre le débit pulmonaire et le débit systémique (Qp/Qs = 1).
Pour davantage de détails sur la pharmacologie hémodynamique, voir Chapitre 4 Médicaments cardiovasculaires.
 
 
Agents inotropes

L’adrénaline est un stimulant α1, β1 et β2. A faible dose, elle a un effet inotrope positif (β1) ; a dose moyenne, s’ajoute un effet vasodilatateur artériolaire (β2) ; à haute dose, l’effet vasoconstricteur (α1) domine. La vasoconstriction intense menace la perfusion rénale et splanchnique. L’effet β2 est responsable d’une acidose métabolique et d’une hyperglycémie. Les dosages recommandés sont :
 
  • Bolus : 1-10 mcg/kg répété à 3-5 minutes d’intervalle, en augmentant les doses (0.1-0.2 mg/kg) ;
  • Perfusion 0.01 – 0.5 mcg/kg/min.
La dopamine stimule les récepteurs dopaminergiques (δ) à faible dose (< 3 mcg/kg/min). A dose modérée (5 mcg/kg/min), l’effet β1 prédomine, mais au-delà de 10 mcg/kg/min la vasoconstriction α est l’élément principal. Il est habituel de ne pas dépasser 5 mcg/kg/min ; si l’effet est insuffisant, il est préférable de choisir une autre combinaison de substance (dobutamine + noradrénaline, adrénaline + milrinone).

La dobutamine (Dobutrex®) a une activité préférentielle sur les récepteurs β1 (dosage : 2-15 mcg/kg/min). En cas de régulation à la baisse des récepteurs β1 (insuffisance ventriculaire chronique, traitement > 72 heures de dobutamine), l’efficacité de la substance diminue. Elle est très tachycardisante chez le petit enfant.
 
L’isoprénaline (Isuprel®) est un stimulant β1 et β2. Il provoque des effets inotrope et chronotrope positifs, et une vasodilatation artériolaire. Son utilisation principale est le traitement de la bradycardie et du bloc de conduction. Dosage :
 
  • Bolus : 1 mcg/kg ;
  • Perfusion : 0.01 – 0.2 mcg/kg/min.
La milrinone (Corotrop®) est un inhibiteur des phospho-diestérases-3. C’est un inodilatateur qui conserve une action inotrope même lorsque les récepteurs β1 sont insuffisants. Elle augmente le débit cardiaque de 30% mais diminue les RAP et les RAS de 25-30% [2]. Son effet s’accompagne d’une hypotension artérielle. Elle est indiquée dans les cas qui bénéficient d’une baisse de postcharge (insuffisance valvulaire, dilatation ventriculaire) et d’une baisse des RAP (shunt D-G). Elle est particulièrement efficace en association à l’adrénaline, car leurs points d’impact cellulaires sont complémentaires. Dosage :
 
  • Bolus : 50 mcg/kg (en CEC) ;
  • Perfusion : 0.25-0.75 mcg/kg/min;
  • Nouveau-né: 0.2 mg/kg/min (clairance diminuée).
Le levosimendan (Sindax®) sensibilise la troponine C au calcium. Il a un effet inotrope positif, lusitrope positif et vasodilatateur artériel. Il n’entraîne pas de tachycardie, ni d’arythmies, ni d’augmentation de la mVO2. En peropératoire, il agit comme un préconditionnement, car il a un effet anti-ischémique et protège de la sidération (stunning) [5,6,10]. Bien qu’il soit très onéreux, il est de plus en plus utilisé en pédiatrie, car il est quasi dépourvu d’effets indésirables [11]. Toutefois, sa prescription chez l'enfant en bas âge ne fait pas partie des recommandations officielles [4]. Dosage: 0.05-0.1 mcg/kg/min).

Le calcium est utile en cas d’hypocalcémie ou en fin de CEC pour contrecarrer l’hyperkaliémie. Vu l’immaturité du système de libération – recapture du Ca2+ chez le nouveau-né, le calcium iv (5-10 mg/kg/h) peut avoir un certain effet inotrope chez le tout petit.
 
La digoxine est l’agent chronique le plus utilisé dans l’insuffisance cardiaque de l’enfant. Elle augmente le taux de Ca2+ intramyocardique, et stimule le parasympathique (bradycardie, bloc de conduction). Dosage :
 
  • Dose de charge : 15 mcg/kg iv puis 5 mcg/kg iv après 6 heures ;
  • Entretien : 3-5 mcg/kg/12 heures.
Vasoconstricteurs
 
La noradrénaline possède un fort effet stimulant α1 et un faible effet β1 et β2. Comme l’arbre pulmonaire est pauvre en récepteurs α, la noradrénaline augmente les RAS mais guère les RAP. Elle est souvent nécessaire à maintenir la pression de perfusion coronarienne en cas de dysfonction du VD avec hypertension pulmonaire. Dosage :
 
  • Bolus : 1-5 mcg/kg ;
  • Perfusion : 0.05-1.0 mcg/kg/min
La vasopressine est un vasoconstricteur puissant dont l’effet ne dépend pas des récepteurs α. Son utilisation en pédiatrie est assez rare. Le dosage est de 0.02-0.06 U/kg/heure [8].
 
La phényléphrine (Néosynéphrine®) est un vasoconstricteur périphérique α pur, sans effet β d’accompagnement. De ce fait, elle élève la postcharge du VG sans soutien inotrope concommittant. Elle est pratique pour augmenter les RAS lors des crises hypoxiques des shunt D-G. Le dosage est 2-10 mcg/kg en bolus répété.
 
Vasodilatateurs systémiques
 
Les vasodilatateurs sont utiles pour modifier les RAS selon les besoins de l'équilibre Qp:Qs, pour contrecarrer l'augmentation des mêmes RAS après une CEC hypothermique et pour abaisser la postcharge des ventricules.

La phentolamine (Regitine®) bloque les récepteurs α1 et α2 et abaisse rapidement les RAS, mais elle est tachycardisante. Dosages: bolus 0.2 mg/kg, perfusion 1-5 mcg/kg/min.

La chlorpromazine est un bloqueur α qui a un effet sédatif important (2-6 mg/kg), mais qui est passé de mode. La phénoxybenzamine est un vasodilatateur α1 qui a beaucoup été utilisé en chirurgie cardiaque pédiatrique dans certains centres [12]. Son effet est prolongé parce qu’elle bloque les récepteurs systémiques de manière irréversible et baisse puissamment les RAS. Dose de départ : 0.25-1.0 mg/kg. Seule la vasopressine peut antagoniser son effet hypotenseur [4].

Deux bloqueurs calciques sont efficaces comme vasodilatateur artériel, mais ils possèdent un certain effet inotrope négatif et doivent être utilisés avec précaution chez les nouveaux-nés. La nicardipine a une demi-vie de 40-60 minutes; dosage initial 5 mcg/kg/min, puis entretien 1-3 mcg/kg/min. La clévidipine est plus rapide (demi-vie 1-3 minutes); elle s'administre à raison de 0.25-0.5 mcg/kg/min (max 5 mcg/kg/min) [4].

La nitroglycérine et le nitroprussiate (Nipruss®) sont des donneurs de NO•. La nitroglycérine vasodilate préférentiellement les grandes veines centrales (vaisseaux de capacitance), alors que le nitroprussiate agit principalement sur les vaisseaux de résistance. Seule la nitroglycérine est utilisée comme vasodilatateur pulmonaire, car l’hypotension systémique du nitroprussiate est trop importante. Dosage : 0.5-5.0 mcg/kg/min.

Vasodilatateurs pulmonaires

Les vasodilatateurs pulmonaires comprennent des agents inhalés (NO, prostaglandines, milrinone), des substances intraveineuses (prostaglandines, milrinone, sildenafil) et des médicaments oraux destinés au traitement chronique (voir Tableau 14.7 et Hypertension pulmonaire pédiatrique) [1].

Le NO est indiqué dans l'hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né et dans de nombreuses cardiopathies congénitales pédiatriques, y compris en postopératoire de chirurgie cardiaque (défaillance du VD, transplantation cardiaque, physiologie de Fontan, etc). Dosage: 10-20 ppm dans le circuit inspiratoire. Effets secondaires: méthémoglobinémie, formation de NO2, inhibition de l'agrégation plaquettaire, effet rebond à l'interruption du traitement.

Le sildenafil est un inhibiteur de phosphodiestérases-5 qui existe sous forme intraveineuse. Bien qu'elle ne soit pas formellement approuvée, la forme iv est de plus en plus utilisée dans trois circonstances: prévention des crises d'HTAP postopératoire, traitement de la défaillance droite, et interruption du NO [1]. Dosage: 0.35 mg/kg en 20 minutes, à répéter 3 fois par jour. 

Les prostaglandines agissent par stimulation de l'adénylate cyclase, accroissent le taux de cAMP et provoquent une vasodilatation assez sélective de l’arbre pulmonaire. Utilisées en traitement chronique et aigu, inhalées ou intraveineuses, elles ont un effet additif avec le NO• pour diminuer les RAP dans l’HTAP et baisser la postcharge du VD [7,9]. 
 
  • Iloprost (Ilomedin®) en spray nasal (2.5-5.0 mcg en 15 min 6-8 x/j) ou en nébulisation;
  • Epoprosténol (Flolan®) en perfusion continue (5-15 ng/kg/min) par voie centrale;
  • Treprostinil sous-cutané (1.25-2.5 ng/kg/min). 
La prostaglandine E1 (Prostine VR®) est largement abandonnée à cause de ses effets secondaires. Elle n’est plus utilisée que pour maintenir ouvert le canal artériel dans les cardiopathies néonatales qui en dépendent (TGV, arc aortique interrompu, etc). Les prostaglandines inhibent l’adhésivité plaquettaire
 
 
Pharmacothérapie hémodynamique peropératoire
Le but de la prise en charge pharmacothérapeutique des cardiopathies congénitales est triple:
    - Optimaliser le débit cardiaque
    - Assurer le transport d'O2 et la pression de perfusion des organes 
    - Maintenir une balance optimale entre le pulmonaire et le débit systémique (Qp /Qs = 1)
 
L’inotrope de premier choix est la combinaison adrénaline + milrinone
 
 
© BETTEX D, BOEGLI Y, CHASSOT PG, Juin 2008, dernière mise à jour Mai 2018
 
 
Références
 
  1. AVILA-ALVAREZ A, DEL CERRO MARIN MJ, BAUTISTA-HERNANDEZ V. Pulmonary vasodilators in the management of low cardiac output syndrome after pediatric cardiac surgery. Curr Vascul Pharmaco 2016; 14:37-47
  2. CHANG A, ATZ A, WERNOVSKY G, et al. Milrinone: Systemic and pulmonary hemodynamic effects in neonates after cardiac surgery. Crit Care Med 1995; 23:1907-14
  3. MAHAJAN A, MARIJIC J. Hemodynamic management. In: ANDROPOULOS DA, et al, eds. Anesthesia for congenital heart disease. Oxford: Blackwell-Futura, 2005, 225-40
  4. OLIVEIRA NICOLAU G, NIGRO NETO C, LUCENA BEZERRA FJ, et al. Vasodilator agents in pediatric cardiac surgery with cardiopulmonary bypass. J Cardiothorac Vasc Anesth 2018; 32: 412-22
  5. PISANO A, MONTI G, LANDONI G. Levosimendan: new indications and evidence for reduction in perioperative mortality ? Curr Opin Anaesthesiol 2016; 29:454-61
  6. POLLESELLO P, PARISSIS J, KIVIKKO M, et al. Levosimendan meta-analyses: is there a pattern in the effect on mortality ? Int J Cardiol 2016; 209: 77-83
  7. RICH S, MCLAUGHLIN VV. The effects of chronic prostacyclin therapy on cardiac output and symptoms in primary pulomonary hypertension. J Am Coll Cardiol 1999; 34:1184-7
  8. ROSENZWEIG E, STARC T, CHEN J, et al. Intravenous argini-vasopressin in children with vasodilatory shock after cardiac surgery. Circulation 1999; 100:182-6
  9. SCHROEDER RA, WOOD GL, PLOTKIN JS, et al. Intraoperative use of inhaled PGI(2) for acute pulmonary hypertension and right ventricular failure. Anesth Analg 2000; 91:291-5
  10. STOCKER CF, SHEKERDEMIAN LS, NORGAARD MA, et al. Mechanisms of a reduced cardiac output and the effects of milrinone and levosimendan in a model of infant cardiopulmonary bypass. Crit Care Med 2007; 35:252-9
  11. TOLLER W, ALGOTSSON L, GUARRACINO F, et al. Perioperative use of levosimendan: best practice in operative settings. J Cardiothorac Vasc Anesth 2013; 27:362-6
  12. TWEDDELL J, HOFFMAN G, FEDDERLY R, et al. Phenoxybenzamine improves systemic oxygen delivery after the Norwood procedure. Ann Thorac Surg 1999; 67:161-7