24.2.5 Le préconditionnement

Les phénomènes de préconditionnement ont ouvert de nouvelles perspectives pour protéger le myocarde contre l'ischémie. Le préconditionnement décrit par Murry en 1986 consiste en une amélioration de la tolérance à l'occlusion coronarienne par de brefs épisodes préalables de suppression du flux (entre 1 et 5 minutes) suivis de périodes de reperfusion (de 1 à 10 minutes). Dans les modèles animaux, la taille de l'infarctus occasionné par le clampage coronarien ultérieur est réduite de 50-80%. La durée de cette protection est de 1 à 3 heures [42,46]. Certains malades décrivent de l'angor au début de l'effort (angor d'échauffement), alors que les efforts subséquents sont asymptomatiques ; il s'agit d'une forme clinique de préconditionnement. Il existe plusieurs types de préconditionnement.

 

 

 

De multiples études expérimentales menées chez de nombreuses espèces de mammifères ont démontré une meilleure récupération fonctionnelle après une période d’ischémie ou une diminution de la taille de l’infarctus après ligature coronaire, lorsque l’ischémie est précédée de clampages itératifs de courte durée ou lorsque les animaux testés sont endormis sous halogénés [5,43,64]. L’halothane, l’isoflurane, le desflurane et le sevoflurane ont tous un effet maximal s'ils sont administrés avant la période d'ischémie et pendant la reperfusion immédiate du myocarde [13]. Cet effet protecteur a été décrit avec quatre catégories d’agents anesthésiques : les halogénés, les opiacés, le xénon et l’hélium [19,54]. 

 

Le préconditionnement par les halogénés est lié à plusieurs mécanismes cellulaires partiellement élucidés, mais qui convergent vers deux phénomènes principaux (Figure 24.7) [13,24,45,54,63].

 

 

Figure 24.7 : Mécanismes possibles du préconditionnement ischémique par les agents volatils halogénés. Une substance déclenche une cascade de transductions intracellulaires qui aboutit à un effecteur assurant une protection contre les effets de l'ischémie. Les canaux potassiques (K_ATP) sont fréquemment évoqués pour ce rôle. Les halogénés agiraient par modulation de la protéine G, par stimulation de la protéine-kinase C, par action directe sur les canaux K_ATP, et par fermeture des canaux MTPT des mitochondries. Produits en petites quantités, les ROS sont cardioprotecteurs, mais sont toxiques en forte concentration. C'est la phase précoce du préconditionnement dont la durée est limitée à 1-2 heures. Une phase tardive liée à la transcription dans les gènes du noyau cellulaire de la synthèse de protéines cardioprotectrices a lieu à 24 heures [d'après références 15, 63]. 

 

La protection contre les effets de l'ischémie est attribuée à l'effet de sommation de la baisse du Ca²⁺ mitochondrial, de la préservation de la fonction des mitochondries, de la régulation des ROS, de la conservation des réserves énergétiques et de l'interférence avec les mécanisme apoptotiques. Ces phénomènes correspondent à la phase précoce de la cardioprotection, dont la durée est limitée à 1-3 heures. Il existe une deuxième phase, tardive, qui survient à 24 heures et dure jusqu'à 3 jours; elle offre moins de protection, et dépend d'un effet sur la transcription des gènes au niveau du noyau cellulaire, qui induit une synthèse de protéines à capacité cytoprotectrice ayant la propriété de moduler l'activation de l'apoptose [15]. 

 

Certains facteurs et certaines substances interfèrent négativement avec les mécanismes du préconditionnement. 

 

D'autre part, les malades âgés, diabétiques ou hypertendus semblent ne pas bénéficier du préconditionnement; ces comorbidités sont effectivement associées à des altérations dans la phosphorylation des protéine-kinases impliquées dans le fonctionnement des canaux potassiques ou des canaux MTPT, et dans la genèse du NO [24,25,46]. Par ailleurs, certains médicaments ont eux-mêmes un effet cardioprotecteur; c'est le cas des statines, des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, des antiplaquettaires et des opiacés. Ces substances introduisent un biais important dans les résultats des études cliniques. 

 

 

En clinique, le préconditionnement s’est révélé être une réalité qui peut modifier le choix des agents d’anesthésie. En effet, l’isoflurane, le desflurane et le sevoflurane présentent un effet protecteur contre l’ischémie myocardique, pour autant que la concentration inspirée soit de 1 - 2 MAC, que la substance soit administrée au moins trente minutes avant l’événement ischémique et pendant au moins 10 minutes [30,63]. L’effet maximal est obtenu avec une administration continue, y compris pendant la CEC [14,33]. En chirurgie de revascularisation coronarienne, l’effet protecteur est cliniquement significatif: la récupération de la fonction myocardique est meilleure et le taux des marqueurs de lésions cellulaires comme la troponine ou le BNP est plus bas chez les malades endormis au sevoflurane, à l'isoflurane ou au desflurane que chez les malades endormis avec des agents intraveineux [36,57,59]; les concentrations postopératoires de TNFa sont également abaissées, ce qui traduit un effet positif sur le syndrome inflammatoire systémique [11,17,28]. La fonction contractile immédiate est mieux préservée, le besoin en agents inotropes est diminué, et le séjour en soins intensifs postopératoires est en général raccourci [14,36]. Cette cardioprotection est observée à un degré nettement moindre dans la chirurgie à coeur battant; la douzaine d'études publiées sur les OPCAB ne donne pas de résultats concluants jusqu'ici [7,21,52]. 

 

Les effets sur la morbi-mortalité sont plus discutables, notamment parce que le nombre très faible des évènements mortels et des complications sévères en chirurgie coronarienne simple réclame d'immenses séries de patients et parce que les facteurs confondants sont innombrables en clinique [1,9,43]. La tendance des halogénés à baisser la mortalité en chirurgie de revascularisation coronarienne est cependant appuyée par des études longitudinales multicentriques qui montrent une diminution de mortalité à 1 mois lorsque l’agent halogéné est utilisé pendant toute l’intervention [2,35] et par des études randomisées sur de petits collectifs qui montrent une réduction de l’infarctus et de la mortalité à 1 an [16,20]. Une dizaine de méta-analyses a été publiée à ce jour [44]. Toutes confirment les bénéfices cellulaires des halogénés par rapport à une anesthésie entièrement intraveineuse lors de pontages aorto-coronariens en CEC: baisse des biomarqueurs de l'ischémie (CK-MB, troponines, BNP) et meilleure reprise fonctionnelle immédiate des ventricules [52]. Mais toutes ne trouvent pas d'impact sur la morbidité ni la mortalité des patients [53,61]. Certaines tendent à démontrer que le sevoflurane, l'isoflurane ou le desflurane réduisent les risques d’infarctus de moitié et ceux de décès de 30-70% par rapport aux agents intraveineux [3,33,34,62]. Une des plus récentes atteste une baisse du taux de mortalité (OR 0.55) et de complications postopératoires, particulièrement pulmonaires (OR 0.71) [58]. 

 

Si l’effet bénéfique des halogénés est bien démontré en chirurgie cardiaque sous CEC, il n’en est pas de même en chirurgie à cœur battant (OPCAB) et en chirurgie générale. Bien que certains cas de chirurgie vasculaire semblent tirer avantage des volatils par rapport aux agents intraveineux (diminution des troponines postopératoires) [12], aucune étude n'a prouvé d'effet protecteur des halogénés dans le contexte de la chirurgie non-cardiaque [38,58]. Ceci n'est pas illogique, puisque le préconditionnement agit comme un modulateur des effets de l'ischémie/reperfusion; en-dehors du cadre d'un clampage/déclampage coronarien, cet effet spécifique a peu de chance d'apparaître [9]. Par ailleurs, les halogénés agissent favorablement sur la mVO₂ et le système sympathique dans le cadre de l'ischémie coronarienne, ce qui biaise les résultats en faveur de ces substances dans tout contexte chirurgical.

 

Le sevoflurane ayant également un effet protecteur sur la fonction rénale [28], on a cherché s’il existe un préconditionnement pour d’autres organes. On a effectivement pu démontrer un effet analogue sur le foie, le cerveau et le poumon, mais les recherches sont moins avancées que sur le coeur.

 

Les opiacés stimulants les récepteurs δ ont probablement un effet de préconditionnement [49]. La morphine, par exemple, potentialise l'effet de l'isoflurane [37]. Aux doses utilisées en clinique, aucun des agents intraveineux (propofol, etomidate, midazolam) n’a un effet comparable [8,10]. Les barbiturés et la kétamine ont un effet antagoniste [41,63]. Le propofol possède certaines propriétés cardioprotectrices apparemment différentes de celles des halogénés, ce qui complique singulièrement les comparaisons entre anesthésie sous agents volatils et anesthésie intraveineuse, notamment parce que ses effets propres tendent à contrecarrer ceux des halogénés [27].

 

Parmi les substances de la pharmacopée cardiologique, le nicorandil (Dancor^®) s'est avéré avoir un effet protecteur lors d'angioplastie [6,29,48] ; cette substance augmente la perméabilité des canaux potassiques K_ATP. Par contre, d'autres substances ont un effet freinateur sur le préconditionnement ; en clinique, elles auront tendance à aggraver les lésions ischémiques. Il s'agit de l’aprotinine, des inhibiteurs COX-2 sélectifs, et des anti-diabétiques oraux (sulfonylurées, glitazones) qui inhibent les canaux potassiques [18,54]. Ces deux dernières catégories de substances, déjà responsables d’une augmentation de mortalité en chirurgie cardiovasculaire, doivent donc être stoppées plusieurs jours avant l'opération chez les ischémiques ; dans le cas du diabète, les sulfonylurées sont remplacées momentanément par de l'insuline. 

 

Les données liées au préconditionnement sont assez touffues et semblent manquer de cohérence, car les résultats dépendent d’une multitude de facteurs qui rendent les études mal comparables : population de malades, localisation et collatéralisation des lésions myocardiques, mode d’administration de l’halogéné, technique d’anesthésie, contrôle hémodynamique, qualité de la cardioplégie, technique chirurgicale, autres agents à effet protecteur, etc [43]. La majorité des études montre néanmoins une nette diminution de la souffrance ischémique myocardique. Toutefois, l’impact clinique de ce bénéfice sur la morbi-mortalité n’est pas encore entièrement prouvé.  On est dans une situation identique à celle du pari de Pascal (Blaise Pascal, 1623-1662) : si la protection myocardique offerte par les halogénés est significative, on en bénéficie en les utilisant comme agents pour assurer l’anesthésie, et si elle ne l’est pas, on ne perd rien à employer ces substances plutôt que des agents intraveineux. Même si les évidences cliniques et expérimentales parlent essentiellement pour une amélioration de la reprise fonctionnelle immédiate et pour une diminution des lésions ischémiques cellulaires sans preuve manifeste d’un impact à long terme sur la morbi-nortalité, il est justifié de préférer un halogéné comme agent d'anesthésie pour la chirurgie de revascularisation coronarienne en CEC car on a tout à y gagner [26]. Bien que les données prouvant un impact en chirurgie non-cardiaque soient insignifiantes, il n’est pas interdit d’extrapoler les résultats obtenus en chirurgie cardiaque à la chirurgie générale vu les bénéfices potentiels. En l'état actuel de nos connaissances, on peut donc soutenir que le maintien de l’anesthésie par des halogénés chez le coronarien présente probablement des avantages supérieurs à ses risques, particulièrement en chirurgie de revascularisation et dans certaines catégories de patients.

 

 

L’interruption de la reperfusion coronarienne par des alternances d’ischémie et de perfusion (3-6 cycles de 30 sec à 1 minute) diminue la taille de l’infarctus résiduel [65,46]. Cet effet mis en évidence dès 1993 est appelé post-conditionnement, bien que ses mécanismes soient peut-être un peu différents de ceux du préconditionnement. Alors que ce dernier n’est praticable que lorsque l’ischémie est programmée au cours d’une intervention, le postconditionnement présente l’intérêt d’agir au cours de la revascularisation qui suit un infarctus, par nature imprévisible : il est facile de rétablir le flux de manière staccato et de procéder à des gonflements et dégonflements répétés du ballon d’angioplastie une fois la coronaire reperméabilisée. Certaines études ont montré une réduction de la taille des lésions en cas de STEMI de cette manière [56,60]. Les premiers essais semblent prometteurs, mais pour l'instant peu consistants [22]. Les résultats cliniques  sont également améliorés si un halogéné est administré pendant la période de reperfusion : diminution du taux de troponine I et augmentation de la fonction ventriculaire postopératoire [8,15]. Il est donc possible d’influencer la conséquence de l’ischémie même après l’installation de celle-ci. Ce phénomène renforce l'idée de conduire toute l'anesthésie sous isoflurane, desflurane ou sevoflurane chez les coronariens. 

 

Le mécanisme du postconditionnement est apparemment basé sur les mêmes mécanismes d’ouverture des canaux K_ATP et de fermeture des pores MPTP, auxquels s’ajoutent un blocage de la contracture post-ischémique (baisse du Ca²⁺ intracytoplasmique) et l’activation de kinases anti-apoptose [19]. Pour être efficace, l’agent doit être présent dans les secondes qui suivent la reperfusion. D’autres substances ont le même effet : facilitateurs des canaux K_ATP (nicorandil, adénosine), bloqueur des canaux MPTP (cyclosporine A). Mais les données expérimentales encourageantes avec ces agents peinent à être reproduites en clinique où la situation est beaucoup plus complexe. 

 

 

Le précontionnement à distance (Remote ischemic preconditioning) consiste à induire des ischémies brèves et itératives dans une masse musculaire squelettique en vue d’augmenter la résistance d’un autre organe aux lésions de l'ischémie et de la reperfusion [47]. La transmission se fait probablement par le biais de médiateurs neuronaux ou humoraux encore mal identifiés [25]. Quelques études cliniques démontrent le bénéfice de cette technique simple, inoffensive et peu coûteuse. Le gonflement d’une manchette à pression au bras gauche avant la CEC (3-5 épisodes successifs de 5 minutes à 200 mmHg entrecoupés de 5 min de recirculation) diminue le taux de troponine I postopératoire de 17% ainsi que les complications cardiaques (HR 0.35) et la mortalité (HR 0.27) [55]. Cet effet bénéfique est présent lorsque l’anesthésie est conduite sous halogéné (isoflurane) mais il semble absent sous annesthésie intraveineuse au propofol [32]. Malheureusement, deux grands essais cliniques randomisés et contrôlés (ERICCA, 1612 patients, et RIPHeart, 1385 patients) n’ont démontré aucun bénéfice du préconditionnement à distance avant chirurgie cardiaque en CEC sur aucun paramètre examiné (troponine, FA, insuffisance rénale, séjour hospitalier, mortalité) [23,40]. Il est à noter que l'utilisation du propofol est une constante dans toutes les études dont les résultats du conditionnement à distance sont négatifs [46].

 

Lors d'angioplaste coronarienne en cardiologie, les premières études ont mis en évidence une réduction significative des biomarqueurs (20-30%) et de la taille de l'infarctus résiduel (36%), mais pas d'effet sur la morbi-mortalité [4]. Toutefois, un travail ultérieur sur des patients souffrant de STEMI revascularisés par angioplastie d'urgence a révélé une réduction de moitié du taux d'infarcissement, d'AVC et de mortalité (HR 0.49), particulièrement lorsque l'occlusion coronarienne est totale [50]. Comme la technique ne coûte rien et n'interfère avec aucun traitement, elle est envisageable de routine en préhospitalier chez les malades souffrant d'un syndrome coronarien aigu susceptible d'une revascularisation d'urgence: quelques épisodes de gonflement d'une manchette à pression pendant 5 minutes, espacés de 5 minutes et précédant de 30-45 minutes la reperfusion, sont parfaitement envisageables dans l'ambulance qui amène le patient au cathétérisme [25]. 

 

 

© CHASSOT PG, Juin 2008, dernière mise à jour, Juin 2018

 

Références