24.2.2 Lésions d'ischémie et de reperfusion myocardiques

 

Lorsque l’apport d’O₂ est interrompu, la chaîne respiratoire mitochondriale cesse de fonctionner après une minute, la glycolyse passe en mode anaérobique et l’utilisation des acides gras est stoppée. Le pH intracellulaire commence à chuter et le taux de lactate à monter. En quinze minutes d'ischémie normothermique, l’ATP myocardique baisse de 65%. Vingt minutes suffisent à entraîner des foyers de nécrose myocardique irréversible; ceci survient lorsque le taux d’ATP est < 0.2 nmol/mg [2]. Bien qu’elle puisse fonctionner pendant une quarantaine de minutes, la glycolyse anaérobique ne peut que maintenir le fonctionnement des pompes ioniques, mais non assurer la contraction myocardique; le myocarde ne reste viable que s’il est arrêté. S'il est reperfusé à ce stade, il peut récupérer [7].

 

Lorsque les pompes dysfonctionnent à leur tour, le Na⁺ rentre massivement dans la cellule à cause de la chute d’activité des Na⁺/K⁺-ATPases et de l’échangeur Na⁺/H⁺ qui extrait les valences acides ; cette surcharge sodique provoque un œdème cellulaire. De son côté, le Ca²⁺ n’est plus repompé par le reticulum sarcoplasmique (RS) par manque d’ATP et s’accumule dans le cytoplasme, où il active les protéases, les lipases et les nucléases [2]. Les canaux MPTP de la paroi mitochondriale (mitochondrial permeability transition pore), qui sont normalement fermés, s’ouvrent lors d’une souffrance ischémique extrême. Cette ouverture signe l’arrêt de mort  de la mitochondrie, car elle perd son imperméabilité : elle gonfle, son potentiel de membrane s’effondre, ses cristae se rompent, et ses composants propres comme le cytochrome c et les radicaux libres sont relargués dans la cellule, où ils activent les caspases (enzymes digérant les composants cellulaires) (Figure 24.1) [16]. Le cycle de Krebs s'arrête et la cellule meurt.

 

Figure 24.1 : Schématisation des lésions de l'ischémie. La mitochondrie laisse fuir (par le canal MPTP) des agents oxydants comme le cytochrome C, les ROS (Reactive Oxygen Species) ou superoxydes et des cytokines, qui vont freiner la synthèse d’ATP et activer les caspases qui digèrent la cellule (voir description détaillée au Chapitre 5, Apoptose). e^• : chaîne d’oxydo-réduction de la mitochondrie. MTPT : mitochondrial permeability transition pore. Le préconditionnement prévient partiellement l’apoptose en agissant sur deux points au niveau des mitochondries : 1)  ouverture des canaux potassiques dépendants de l’ATP (KATP), ce qui diminue la charge en calcium ionisé (Ca²⁺) dans le cytosol mitochondrial, et 2) fermeture des canaux de perméabilité MPTP, ce qui diminue le taux de caspases cytoplasmiques [d'après réf 16].

 

 

Au lieu de rétablir la situation, la reperfusion du myocarde ischémié génère des lésions supplémentaires qui s’ajoutent à celles induites par l’interruption circulatoire, et met en route une cascade de phénomènes pouvant aboutir à des dégâts cellulaires irréversibles [2,8,15]. Elle cause un oedème explosif de la cellule et des organelles intracellulaires à cause du gradient osmotique massif attirant l'eau et les électrolytes (Na⁺, Ca²⁺) vers l'intérieur de la cellule. L'oedème cellulaire, la lésion des membranes et la libération d'enzymes cytotoxiques sont d'autant plus importants que le perfusat contient davantage d'oxygène et de calcium [13]. Alors que l'hypothermie a un rôle protecteur pendant la phase ischémique, elle n'en a aucun pendant la phase de reperfusion. Toute une série de processus se met en route pendant cette période (Tableau 24.1, Figure 24.2) [7].

 

Figure 24.2 : Schématisation des lésions de reperfusion. La réactivation des canaux échangeurs Na⁺/H⁺ et Na⁺/Ca⁺⁺ augmentent la concentration intracellulaire de Na⁺ et de Ca⁺⁺. Les membranes laissent passer le Ca⁺⁺. L'ouverture du canal MPTP (mitochondrial permeability transition pore) laisse entrer les cations dans la mitochondrie et sortir des agents oxydants comme le cytochrome C et les ROS (Reactive Oxygen Species), qui vont activer les caspases (digestion de la cellule), car les enzymes antioxydants font défaut après une période d'ischémie. e^• : chaîne d’oxydo-réduction de la mitochondrie.  

 

Il existe donc un paradoxe de l'oxygène et du calcium: alors que leur manque conduit à la nécrose ischémique, leur apport soudain à la cellule qui en a été privée déclenche une cascade d'évènements pathologiques qui sont plus graves que ne l’étaient les dégâts de l’ischémie. La reperfusion après un épisode ischémique est supposée guérir les lésions myocardiques ; or elle contribue à l’aggravation des dégâts cellulaires secondaires à l’occlusion vasculaire et compte pour moitié dans la taille finale de l’infarctus [7,8,15]. 

 

En clinique, on rencontre cinq types de lésions de reperfusion.

 

Des interventions thérapeutiques ciblées sur les mécanismes qui entraînent les dégâts au moment de la reperfusion ont un impact sur la taille des infarctus en expérimentation animale, mais n’ont malheureusement aucune application clinique efficace [7]. C’est notamment le cas des perfusions de magnésium, d'anticalciques, d'antioxydants et d'autres substances actives sur les différents canaux transmembranaires (ranolazine, ciclosporine A), dont les résultats sont inconsistants [1,10]. D’autres possibilités de protection ont été envisagées sans plus de succès dans la pratique clinique, comme les peptides natriurétiques et les statines à haute dose qui agissent par l’activation des protéines-kinases accélérant la recapture de Ca²⁺ par le réticulum sarcoplasmique. La perfusion de glucose-insuline-potassium (GIK), tombée en désuétude depuis de nombreuses années, a fait l'objet de nouvelles investigations comme stratégie protectrice du métabolisme myocardique.

 

Les résultats sont donc mitigés et pas encore convaincants. En dépit de ces travaux, seuls le préconditionnement, le postconditionnement et peut-être le conditionnement à distance offrent une protection relativement efficace pour l'instant (voir Préconditionnement). Le manque d'impact clinique des nombreuses tentatives de protection myocardique tiennent probablement à la multiplicité, à l'interdépendance et à la redondance des processus en cause. En viser un seul est courir à l'échec. Il faudrait agir de manière additive au niveau moléculaire, au niveau des mécanismes de transmission (signaling pathways), au niveau cellulaire des cardiomyocytes et au niveau endothélial microvasculaire, de manière à ce que la sommation des effets se traduise par une protection pour le tissu cardiaque. D'autre part, le status clinique du patient (diabète, âge, etc) et ses médications interfèrent avec les différents éléments et compliquent l'interprétation des données [3]. En chirurgie cardiaque, la situation est privilégiée, puisqu'il est possible de protéger le myocarde avant la lésion ischémique, comme avec la cardioplégie. Le point le plus important en clinique, néanmoins, serait d'agir au moment où survient l'infarctus, en disposant de techniques qui bloquent l'installation de la nécrose et qui minimisent les lésions de reperfusion au moment de la revascularisation.

 

 

L'élévation massive de la concentration de Ca²⁺ intracelllulaire [Ca²⁺]i lors de la reperfusion s'accompagne d'une fuite de Na⁺ et de K⁺. Normalement, l'équilibre transmembranaire est maintenu par plusieurs systèmes de pompes actives (voir Figure 5.2 et Figure 5.3).

 

 

 

Comme lors du déclenchement de la réaction inflammatoire systémique, la reperfusion et le retour de l'oxygène donne naissance à un excès de radicaux libres (ROS: reactive oxygen species). Ces substances dotées d'un nombre impair d'électrons dans leur couche externe sont très réactives; ce sont essentiellement les radicaux superoxydes (O₂^•-), le monoxyde d’azote (NO^•), le peroxyde d’hydrogène (H₂O₂) et les peroxynitrites (ONOO^-). En faibles quantités, ces molécules sont capitales pour les régulations intracellulaires et l’élimination des déchets moléculaires ; elles fonctionnent aussi comme déclencheur de la cascade du préconditionnement. Elles sont normalement détoxifiées au fur et à mesure de leur production par des anti-oxydants naturels comme la superoxyde dismutase ou les catalases. Cependant, ces systèmes d’élimination, déjà inhibés par l'ischémie, sont vite dépassés lorsqu’elles sont produites en masse lors d’ischémie et de reperfusion. Elles attaquent alors les phospholipides des membranes, les protéines et l’ADN. Elles sont impliquées dans la dysfonction contractile post-ischémique (sidération ou stunning), l’apoptose, la mort cellulaire myocardique, les arythmies et la dysfonction endothéliale de l’athéromatose (voir Chapitre 5 Croissance et apoptose) [9].

 

La reperfusion entraîne encore des altérations profondes de la vasomotricité coronarienne par diminution du NO^• produit localement par l'endothélium. Comme le NO^• inhibe l'adhésion des plaquettes et des polymorphonucléaires, sa réduction favorise l'agrégation leucocytaire et plaquettaire, phénomène qui s'accompagne d'une vasoconstriction locale intense. Il existe une relation étroite entre la diminution de la production de NO^• et l'importance du flux au moment de la reperfusion [5]. 

 

  

© CHASSOT PG, Juin 2008, dernière mise à jour, Décembre 2019

 

Références