3.5.4 Anticoagulants

 

Alors qu’il existe des recommandations claires pour les délais à respecter lors de traitement avec les héparines et les anti-vitamine K, on ne dispose pas de suffisamment de données sur les nouveaux anticoagulants oraux (NACO) pour pouvoir promulguer des règles concernant leur gestion périopératoire. Pour l’instant, on est contraint de se satisfaire de propositions formulées par des groupes d’experts ; elles sont basées sur la pharmacocinétique de ces substances (Tableau 3.10) [10,17]. Les délais d’interruption préopératoire minimaux habituellement proposés sont les suivants (risque hémorragique standard, fonctions hépatique et rénale normales) [6,8,15,17,22,24,30,35].

 

Ces délais sont basés sur une attente correspondant à 3 demi-vies d’élimination (taux sérique baissé à 12.5%) pour les cas standards et à 5 demi-vies (taux sérique baissé à 3%) pour les cas à risque hémorragique élevé; en cas d’insuffisance rénale, ils sont doublés pour les substances éliminées par les reins [28]. A cause des risques inhérents à l’anesthésie loco-régionale, il est préférable d’attendre 5 demi-vies avant une ponction neuraxiale, soit 72 heures [9,14]. En comptant un délai de 3 demi-vies et en prenant les valeurs hautes pour la demi-vie plasmatique de chacune des substances, on peut recommander, lorsque la fonction rénale est normale, d’attendre 48 heures pour tous les nouveaux anticoagulants oraux (NACO), sauf pour le rivaroxaban aux doses de 5-10 mg/j dans les interventions simples chez des malades sans comorbidité où ce délai peut être ramené à 24 heures.

 

Comme les nouveaux anticoagulants ont une forte composante d'excrétion rénale (totale pour le fondaparinux et le dabigatran, moitié pour l'edoxaban, un tiers pour le rivaroxaban et un quart pour l'apixaban), les délais d'interruption préopératoire sont allongés en conséquence en cas d'insuffisance rénale modérée (clairance à la créatinine 30-50 mL/min) ou majeure (clairance à la créatinine 15-30 mL/min) [11,24].

 

Les interventions mineures sans risque hémorragique (dentisterie, ophthalmologie, chirurgie de paroi, etc) se déroulent sans interruption des NACO, en prenant toutefois soin d’opérer lorsque le taux sérique est bas (entre 12 et 18 heures après la dernière prise). Pour davantage de détails sur ces substances, on se rapportera au Chapitre 8, Les anticoagulants.

 

 

La gestion des anticoagulants en préopératoire peut se résumer comme suit (Tableau 3.11) [1,8,10, 12,15,17,22,24,28].
 

 

La grande variabilité interindividuelle et l’effet de l’âge ou de l’insuffisance rénale induisent des variations de 1 à 4 dans le taux résiduel des xabans 12 à 24 heures après la dernière prise ; le taux de 50 ng/mL, considéré comme valeur limite autorisant la chirurgie, est atteint en 12 à 48 heures selon les patients; le seuil de sécurité pour la chirurgie hémorragique est à 30 ng/mL [10,25,26]. Si le taux est > 100 ng/mL, il est recommandé de prolonger le délai d'attente. Comme l’effet clinique est proportionnel à la concentration de l'agent, il n’y a pas lieu de prévoir de substitution puisque le malade est suffisamment anticoagulé.

 

En se basant sur l'estimation longue de leur demi-vie (environ 12 heures), on peut formuler une recommandation simple pour le délai d’interruption préopératoire des nouveaux anticoagulants oraux [1,8,10,24,28,36].

 

Vu le manque d’expérience clinique avec les nouveaux anticoagulants et la non-disponibilité de leurs antagonistes sur le marché (sauf pour le dabigatran), il est nécessaire de rester extrêmement prudent avec les indications à l’ALR rachidienne chez les patients recevant l’un de ces médicaments. Environ 15% des patients conservent un taux résiduel efficace de NACO après 48 heures d'interruption [13]. Comme l'analgésie péridurale ou intrathécale n'est pas un geste thérapeutique et ne peut donc pas justifier une prise de risque, il est recommandé de respecter un délai de 72 heures sans prise de NACO [10]. Chez les malades dont le risque thrombotique est important, cette attente est excessive car elle fait courir un danger de thrombo-embolie.
 

 

Tests de laboratoire

 

Les valeurs des tests coagulatoires recherchées avant une intervention chirurgicale ou une anesthésie rachidienne (intrathécale, épidurale) sont les suivantes :

 

En préopératoire, le degré d’anticoagulation obtenu par les différents médicaments est évalué par un certain nombre de tests (voir Tableau 8.4 et Chapitre 8, Monitorage) [6,33,35].

 

 

Avec les HBPM, le fondaparinux et les NACO, le dosage doit être effectué à distance du pic de concentration (8-12 heures après la dernière prise) [11]. Un TP ou un aPTT normal n’exclut pas que le malade soit encore sous l’effet de la substance anticoagulante; tout au plus, cela garantit qu'il ne soit pas sous un taux résiduel élevé. Le dosage de l'activité anti-Xa permet de déduire le taux sérique des xabans, mais il n’y a malheureusement pas de relation univoque entre la valeur quantitative des résultats de laboratoire et l’importance du risque hémorragique peropératoire [10,26]. 

 

Plusieurs médicaments prescrits simultanément à un NACO modifient le métabolisme de l'anticoagulant et en potentialisent l'effet: amiodarone, dronédarone, verapamil, érythromycine, anti-viraux, kétoconazole, itraconazole, posaconazole. D'autres au contraire en diminuent l'effet: rifampicine, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne [17,20,35]. Toute une série de substances naturelles fréquemment consommées interfèrent également avec la coagulation et peuvent entraîner un risque accru d’hémorragie, notamment par potentialisation des effets des anticoagulants et des antiplaquettaires: anis, clou de girofle, curcuma, gingko, gingembre, camomille, vitamine E, pamplemousse. Leur consommation doit être interrompue le plus tôt possible.

 

 

Le renversement de l'anticoagulation est nécessaire en cas d'hémorragie grave ou d'intervention chirurgicale intermédiaire ou majeure. Un antagonisme prophylactique n’est recommandé que lors d’opérations à haut risque hémorragique chez des malades à faible risque thrombo-embolique. Les patients ne doivent pas être équilibrés uniquement en fonction des besoins peropératoires, car la normalisation de la coagulation présente un danger majeur d’accident vasculaire thrombo-embolique chez les malades anticoagulés (voir Chapitre 8 Antagonisme). Les anticoagulants classiques possèdent un antidote  éprouvé qui permet d’en renverser l’effet.

 

Les nouveaux anticoagulants anti-Xa et anti-thrombine présentent moins de risque hémorragique que les AVK: réduction des hémorragies intracrâniennes de 51%, de l'ictus de 19% et de la mortalité de 10% [31]. Il est moins fréquemment nécessaire de devoir renverser leur effet parce que leur demi-vie ne dépasse pas 12 heures. Vu cette demi-vie assez courte, le temps est leur antagoniste le plus simple ; plus on attend, plus le risque de saignement diminue. En cas d’hémorragie persistante, on peut recourir à un renversement non-spécifique, après s’être assuré que la calcémie, l’équilibre acido-basique et la température du malade sont normaux (voir Chapitre 8, Facteurs de coagulation) [19,21,32].

 

Le PCC et le FEIBA sont les agents de premier choix dans les circonstances graves. Le plasma frais décongelé (PFC) est inefficace car il contient de trop faibles concentrations des facteurs et fait courir un risque de surcharge hémodynamique pour obtenir l’effet désiré (1.5-2 litres de PFC sont nécessaires pour normaliser le taux des facteurs). Or il ne s’agit pas, avec les NACO, de compenser la déplétion des facteurs comme dans le renversement des AVK, mais de surmonter leur inhibition par une substance circulante [19].

 

Bien que la plupart des tests standards soit modifiée, leur éventuelle normalisation par le traitement antagoniste n’assure malheureusement pas que l’hémostase soit normale en cours d’opération. D’autre part, l’administration de facteurs de coagulation peut améliorer le bilan hémorragique sans que les tests de laboratoire ne soient significativement modifiés [26]. Il n’existe donc pas de relation linéaire et fixe entre les résultats de laboratoire et le taux de saignement peropératoire.

 

A défaut de renverser l’effet anticoagulant, on peut tenter de freiner l’absorption digestive du produit avec du charbon actif si la dernière prise remonte à moins de 2-3 heures, ou d’éliminer la substance par filtration : hémodialyse pour le dabigatran, plasmaphérèse pour le rivaroxaban et l’apixaban. Enfin, il est possible d’atténuer les effets de l’anticoagulation par l’appoint d’un antifibrinolytique (acide tranexamique, 2 g iv) ou d’une stimulation de la production de facteur VIII (desmopressine 0.3 mcg/kg iv).

 

La préparation d'antidotes spécifiques pour les NACO avance à grands pas. Il en existe actuellement trois, dont un est déjà disponible [3,32].

 

Le renversement de l'anticoagulation par ces antidotes est excessivement onéreux: une dose de PCC activé (50 UI/kg) dépasse CHF 5'000.-, et celle de Praxbind^® s'élève à CHF 3'400.- [32].

 

Chez un malade qui saigne sous anticoagulants, l'élévation du TP et du TT, éventuellement du PTT, doit faire suspecter l'utilisation d'un NACO et commander un test anti-Xa et un dTT (Hemoclot™) pour s'en assurer. Répétés à 6 heures d'intervalle si la situation l'autorise, deux dosages successifs permettent de situer le malade sur la courbe d'élimination de la substance et de décider si un antagonisme est requis. La chirurgie est envisageable dès que le dosage de l'effet anti-Xa ou anti-IIa est < 50 ng/mL, ce qui peut être atteint par une simple attente si la situation le tolère. Il est capital de connaître le délai depuis la dernière prise du médicament, qui permet de savoir si l'on est au pic ou au nadir de la concentration circulante, l'âge et la fonction rénale du patient, qui permettent d'évaluer la vitesse d'élimination du produit, ainsi que ses comorbidités et comédications, qui permettent de juger des éventuelles interférences. Un algorithme permet de clarifier l'enchaînement des diverses mesures thérapeutiques (Figure 8.14).

 

Figure 8.14: Algorithme de prise en charge des malades souffrant d'hémorragie ou devant subir une opération urgente hémorragipare lors d'utilisation des nouveaux anticoagulants oraux (NACO): dabigatran, rivaroxaban, apixaban ou edoxaban.

Moyens conventionnels: compression locale et hémostase chirurgicale ou endoscopique, embolisation radio-interventionnelle, administration de volume (cristalloïdes, expandeurs plasmatiques), charbon actif si ingestion < 4 heures. dTT: temps de thrombine dilué (Hemoclot™). ECT: ecarin coagulation time.
 

 

Substitution

 

Lorsque l’anticoagulation est assurée pas un agent de longue durée (AVK) et ne peut pas être interrompue, comme c’est le cas dans la FA à haut risque ou la prothèse valvulaire mécanique, il est d’usage de relayer le traitement par une héparine de courte demi-vie pour limiter à la durée de l’intervention chirurgicale le temps pendant lequel le malade est hors de l’effet anticoagulant. Le but est de trouver le meilleur compromis entre le risque hémorragique chirurgical et le risque thrombo-embolique de la maladie.

 

Bien qu’elle soit traditionnellement considérée comme une règle de l’art, la substitution par une héparine est fortement remise en question, particulièrement pour les nouveaux anticoagulants [4]. En effet, les études récentes démontrent qu’elle augmente 3 à 5 fois le risque hémorragique sans mettre à l’abri des complications thrombotiques (incidence inchangée). Une méta-analyse portant sur 7'118 patients sous AVK ayant été substitués par une héparine en préopératoire montre que le risque de saignement mineur et majeur est accru (HR 5.4 et 3.6, respectivement), alors que le risque thrombo-embolique est inchangé (HR 0.84) [34]. Un registre prospectif de 2'179 patients sous NACO (rivaroxaban, apixaban et dabigatran) trouve une incidence d’évènements thrombo-emboliques similaire chez les patients substitués (1.6%) et chez ceux qui ne le sont pas (0.8%), mais des pertes sanguines cinq fois plus importantes chez les premiers (2.7%) par rapport aux seconds (0.5%) (OR 5.0) [37]. Dans l’état actuel de nos connaissances, la substitution n’est donc formellement indiquée que chez les malades à très haut risque thrombotique (score CHADS élevé, prothèse valvulaire) qui sont sous AVK. Dans les autres situations, elle est n’offre probablement aucun bénéfice et relève d’une décision au cas par cas. Elle est particulièrement malheureuse dans les circonstances qui sont des prédicteurs de risque hémorragique : hypertension, dysfonction rénale ou hépatique, ictus, anamnèse de saignements, INR labile, âge > 65 ans, alcool ou substance contrecarrant la coagulation (score HAS-BLED ≥ 3) [27].

 

La prise en charge périopératoire des patients sous AVK est basée sur une stratification du risque thrombo-embolique en 3 catégories (Figure 8.15 et Tableau 8.8) [9,22].

 

Figure 8.15: Algorithme de prise en charge des malades sous agents anti-vitamine K (AVK) en préopératoire de chirurgie non-cardiaque, basé sur le risque hémorragique chirurgical et sur le risque de la maladie thrombo-embolique (adapté d’après références 6,23). La substitution par une héparine n'est plus recommandée lorsque le risque thrombo-embolique est modéré (score CHA₂DS₂-VASc ≤ 2). PCC: prothrombin complex concentrate. *: selon pertes sanguines et non à titre prophylactique.

 

 

Les nouveaux anticoagulants oraux (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) ont des demi-vies d’environ 12 heures nécessitant une interruption de 24-48 heures, voir 3-4 jours chez les personnes âgées et les insuffisants rénaux. Généralement, il n’y a pas lieu de mettre en route un relai avec une héparine pour ces substances, sauf dans les cas à très haut risque de thrombose mais ces derniers sont de préférence sous AVK [38]. La seule indication possible pour une substitution est la situation d'un très haut risque thrombotique (< 3 mois après embolie pulmonaire, par exemple) combiné à une longue interruption du NACO à cause d'une insuffisance rénale (3-5 jours); un relai par de l'héparine peut alors être justifié [10]. En cas de doute dans le cadre préopératoire, la meilleure attitude est de doser l’anticoagulant (effet anti-Xa pour le rivaroxaban, l'edoxaban et l’apixaban, Hemoclot™ pour le dabigatran). Si le taux est élevé, la substitution n’est pas nécessaire ; s’il est bas, l’attente est inutile et le malade est opérable sans délai.

 

 

© CHASSOT PG, DELABAYS A, SPAHN DR,  Mars 2010, dernière révision Août 2019