8.2.3 Voie cellulaire

Une nouvelle conception a vu le jour il y a une quinzaine d’années, basée sur le rôle prépondérant des éléments cellulaires [3,5]. Elle permet de mieux comprendre comment la coagulation reste localisée au vaisseau lésé sans se répandre instantanément dans tout l’arbre vasculaire. Elle est basée sur le rôle déclencheur du facteur tissulaire (FT) mis à nu par une lésion endothéliale et sur celui du complexe FT/VIIa ancré à une cellule pariétale normalement abritée du courant sanguin par l’endothélium [4]. Elle implique deux types de cellules: 

 

La voie cellulaire comprend trois phases se recoupant partiellement: l’initiation, l’amplification et la propagation. 

 

 

Le contact entre deux types de cellules normalement séparées, les cellules sous-endothéliales et les thrombocytes, est la clef qui amorce le démarrage de la coagulation. Les cellules porteuses du FT entrent en relation avec les éléments sanguins lors d’une lésion endothéliale (traumatisme, rupture de plaque instable). Le FT, une glycoprotéine transmembranaire de 47’000 Da, active le facteur VII (FVIIa), qui lui adhère immédiatement. Ce complexe FT/VIIa active à son tour les facteurs IX (FIXa) et X (FXa). Ce dernier s’associe à son cofacteur, le facteur Va, qu’il a lui-même activé; le calcium (Ca²⁺) est requis pour cette séquence. L’ensemble Va/Xa forme le complexe prothrombinase, fixé à la cellule pariétale porteuse du FT. Ce complexe déclenche la transformation de la prothrombine (facteur II) en thrombine (facteur IIa) (Figure 8.2). Cette phase dure 5-7 minutes. 

 

Figure 8.2: Phase d’initiation. Les cellules porteuses du facteur tissulaire (FT) sont mises au contact du sang lors d’une lésion endothéliale (traumatisme, rupture de plaque instable). Le FT active le facteur VII (fVIIa), qui lui adhère immédiatement. Ce complexe TF/VIIa active à son tour les facteurs IX (fIXa) et X (fXa). Ce dernier s’associe à son cofacteur, le facteur Va, qu’il a lui-même activé. L’ensemble Va/Xa forme le complexe prothrombinase, fixé à la cellule pariétale. Ce complexe déclenche la transformation de la prothrombine (facteur II) en thrombine (facteur IIa), en quantité encore minime pendant cette phase.

 

A ce stade, la thrombine apparaît en quantités minimes (concentration picomolaire) et ne conduit pas à la formation d’un caillot, car les thrombocytes, le facteur VIII et le facteur von Willebrand ne sont pas encore activés. Ils circulent dans le sang sous forme soluble et inactive. L’enchaînement décrit jusqu’ici reste localisé au niveau de la lésion endothéliale. Les molécules de facteur Xa qui s’échappent dans le courant sanguin sont rapidement inhibées par l’antithrombine (AT III), alors que le facteur IXa est bloqué beaucoup plus lentement par l’AT III. La prolifération du complexe FT/VIIa est limitée par son inhibiteur circulant (TFPI, tissue factor pathway inhibitor) (voir Systèmes régulateurs).

 

 

La phase d’amplification se déroule à la surface des plaquettes. Elle ne commence que lorsque la lésion vasculaire est suffisante pour que les plaquettes soient activées et que le facteur von Willebrand franchisse la barrière endothéliale et adhère aux cellules porteuses de FT. La petite quantité de thrombine formée pendant la phase d’initiation a plusieurs fonctions (Figure 8.3) [3,5].

Figure 8.3: Phase d’amplification. La petite quantité de thrombine formée pendant la phase d’initiation a plusieurs fonctions: 1) activation de plaquettes par stimulation de leurs récepteurs à la thrombine (PAR1); 2) activation du facteur V des thrombocytes; le fVa se lie au fXa produit localement pour former un complexe prothrombinase (Va/Xa); 3) activation du facteur XI des plaquettes (XIa); 4) dissociation du complexe circulant formé par le facteur VIII et le facteur von Willebrand (VIII/FvW). La présence de complexe prothrombinase (Va/Xa) à la surface des plaquettes crée un système amplificateur (Ampl), puisqu’il transforme la prothrombine (fII) en thrombine (fIIa), elle-même à l’origine de l’activation plaquettaire. FT: facteur tissulaire.

 

La présence de complexe prothrombinase (Va/Xa) à la surface des plaquettes crée un système amplificateur, puisqu’il transforme la prothrombine en thrombine, elle-même à l’origine de l’activation plaquettaire. Cette rétro-action positive augmente exponentiellement le nombre de plaquettes activées au niveau de la lésion vasculaire. La présence de calcium (Ca²⁺) est requise pour que le complexe prothrombinase (Va/Xa) convertisse la prothrombine en thrombine. La position centrale du facteur Xa comme déclencheur de l’amplification explique l’impact qu’ont sur la coagulation les substances qui l’inhibent directement, comme le rivaroxaban ou l’apixaban.

 

 

La phase de propagation est caractérisée par la formation de fibrine et par l’installation d’un caillot au niveau de la lésion endothéliale. Elle a lieu à la surface des plaquettes (Figure 8.4) [3,5].

 

Figure 8.4: Phase de propagation, caractérisée par la formation de fibrine et par l’installation d’un caillot au niveau de la lésion endothéliale. Elle a lieu à la surface des plaquettes: 1) liaison du facteur IXa produit pendant la phase d’initiation, avec le facteur VIIIa dissocié du facteur von Willebrand (complexe IXa/VIIIa ou complexe ténase); 2) production de davantage de facteur Xa par le complexe IXa/VIIIa; 3) liaison du facteur Xa avec le facteur Va plaquettaire et formation de complexe prothrombinase Va/Xa en présence de Ca²⁺; 4) le facteur XIa favorise la formation de facteur IXa à la surface des thrombocytes, ce qui va augmenter l’apparition de facteur Xa; ce dernier a une place centrale dans la coagulaiton. Le résultat de cette activité est une flambée dans la production de thrombine (thrombin burst), assez puissante pour déclencher la transformation massive de fibrinogène en fibrine.

 

Il existe donc plusieurs boucles rétroactives positives. Le résultat de cette activité est une flambée dans la production de thrombine (thrombin burst), assez puissante pour déclencher la transformation massive de fibrinogène en fibrine. La plaquette est l’élément central de cette phase, car elle seule offre la surface adéquate et le positionnement requis pour forger les complexes ténase et prothrombinase. La fixation des plaquettes activées et agréguées au niveau de la lésion endothéliale survient en parallèle à la stimulation de la chaîne coagulatoire. La condition essentielle pour que ce système fonctionne est la présence d’une quantité suffisante de fibrinogène et de plaquettes.

 

La thrombine produite en masse clive les molécules de fibrinogène en monomères de fibrine qui vont spontanément polymériser en un gel agglutinant les thrombocytes (uncross-linked fibrin). Chaque molécule de thrombine peut activer 1'000 molécules de fibrinogène. Le degré de stabilité finale de l’ensemble thrombocytes-fibrine, qui détermine la qualité de l’hémostase et la fin du saignement, dépend des conditions locales: pH, température, concentration de calcium (Ca²⁺), quantité de thrombine, de plaquettes, de fibrinogène et de facteur XIII [6]. C’est le facteur XIII activé par la thrombine et le Ca²⁺ (XIIIa) qui assure l’essentiel de cette stabilité (Figure 8.5). Il crée des ponts entre les éléments de fibrine (cross-linked fibrin) et les rigidifie [2]. Un second facteur de stabilisation est l’inhibiteur de la fibrinolyse activé par la thrombine (TAFIa, thrombin-activated fibrinolysis inhibitor), qui réduit les points d’attache pour la plasmine. Ces deux facteurs protègent le thrombus de la fibrinolyse.
 

Figure 8.5: Formation de fibrine. Les plaquettes activées, fixées au niveau de la lésion endothéliale par le facteur von Willebrand (FvW) lié au récepteur GP Ib/V/IX, offrent son support mécanique à la chaîne coagulatoire. Elles sont agréguées par le lien entre leurs récepteurs GP IIb/IIIa et le fibrinogène (F). La thrombine (IIa) produite en masse clive les molécules de fibrinogène en monomères de fibrine qui vont spontanément polymériser en un gel agglutinant les thrombocytes (uncross-linked fibrin), dont le facteur XIIIa activé par la thrombine assure la stabilité; il crée des ponts entre les éléments de fibrine (cross-linked fibrin) et les rigidifie. Un second facteur de stabilisation est l’inhibiteur de la fibrinolyse activé par la thrombine (TAFIa, thrombin-activated fibrinolysis inhibitor), qui réduit les points d’attache pour la plasmine.

 

 

Les plaquettes et les molécules de fibrinogène circulent de manière fluide dans le courant sanguin tant que l’endothélium est intact. Une rupture dans la continuité de ce dernier, qu’elle soit due à une brèche vasculaire ou à une rupture de plaque athéromateuse instable, met en contact avec le flux sanguin des éléments normalement camouflés dans la paroi du vaisseau : collagène, facteur von Willebrand (FvW), macrophages, lipides, etc. Ce phénomène va déclencher l’activation plaquettaire, qui procède en trois phases (Figure 8.6) [1]. 

 

 

Lorsque survient une lésion endothéliale, les plaquettes entrent en contact avec le collagène et avec le facteur von Willebrand. La rencontre entre les structures sous-endothéliales et les thrombocytes circulants active spécifiquement le récepteur GP Ib/V/IX et provoque une dégranulation plaquettaire qui libère de la thromboxane A2 (TXA2), de l’adénosine-diphosphate (ADP) et de la thrombine. Ces substances stimulent à leur tour les récepteurs correspondants de chaque plaquette et ceux des thrombocytes voisins ; elles amplifient ainsi la réaction par recrutement de nouveaux éléments [7]. Les plaquettes activées changent de forme et développent des spicules typiques.

 

La stimulation des récepteurs plaquettaires par la TXA2, l’ADP et la thrombine transmet un signal intracellulaire qui conduit à une hausse du Ca²⁺ ionisé sarcoplasmique et à une baisse de la production d’AMP cyclique (cAMP) ; ce phénomène active les quelques milliers de complexes GP IIb/IIIa situés à la surface de chaque plaquette. Une fois activés, ces derniers se lient au fibrinogène circulant. Cette liaison forme des ponts entre plusieurs plaquettes et devient la colle qui agglutine les thrombocytes entre eux. La chaîne ainsi formée amorce le bouchon plaquettaire, squelette du futur caillot. 

 

Lorsqu’elles sont stimulées, les plaquettes libèrent des agents activateurs de la coagulation (TXA2, ADP, sérotonine, thrombine) dont certains sont aussi des vasoconstricteurs locaux (TXA2, sérotonine), alors que l’endothélium sécrète des substances qui freinent l’activité plaquettaire et ont un effet vasodilatateur : le NO^• (baisse du Ca²⁺ ionisé intracellulaire), la prostacycline PGI2 (augmentation du cAMP, modulation de la réponse au TXA2) et l’ecto-ADPase (suppression de la phase de recrutement plaquettaire). 

 

 

Le caillottage doit rester limité à la zone de la lésion et ne pas se disséminer à tout l’arbre vasculaire.  Plusieurs systèmes empêchent cette diffusion (voir Systèmes régulateurs) (Figure 8.7).

 

Figure 8.7: Limitation. Plusieurs systèmes empêchent la diffusion de la coagulation: 1) la thrombomoduline (TM) endothéliale inhibe la thrombine circulante; 2) le complexe TM-thrombine active la protéine C (Prot Ca) qui bloque les facteurs Va et VIIIa; 3) l’antithrombine III (AT III) inactive rapidement la thrombine et plus lentement le facteur IXa; 4) la prolifération du complexe FT/VIIa est limitée par son inhibiteur circulant (TFPI, tissue factor pathway inhibitor); 5) la fibrinolyse assure la dégradation progressive des amas de fibrine et la résorbtion du thrombus; elle est assurée par la plasmine issue du plasminogène sous l’action de la kallikréine, du facteur XIIa et de l’activateur endothélial (tPA, tissue plasmin activator). PG: prostaglandine.

 

A plus long terme, la fibrinolyse assure la dégradation progressive des amas de fibrine et la résorbtion du thrombus.

 

 

 La triade de Virchow (Rudolf Virchow, 1821-1902) résume les trois éléments en jeu dans la thrombose: la paroi vasculaire, le sang et le flux sanguin. La thrombose artérielle et la thrombose veineuse n’ont pas la même genèse et sont rarement simultanées [8].

 

 

 

© CHASSOT PG, MARCUCCI C, Décembre 2013, dernière mise à jour, Novembre 2018