4.2.5 Opiacés

L’intérêt majeur des opiacés synthétiques tient à leur relative stabilité hémodynamique, même à doses élevées, et à leur capacité à bloquer la réactivité sympathique (anesthésie stess-free). En effet, les hautes doses de fentanyl (75-100 mcg/kg) diminuent significativement les réactions neuro-humorales au stress chirurgical. On n’a jamais pu démontrer que cette inhibition présentait un intérêt clinique manifeste à long terme, mais il est certain qu’elle est le marqueur d’une anesthésie centrale profonde qui est bénéfique dans les cas de dysfonction ventriculaire majeure, d’hypertension pulmonaire ou de cachexie cardiaque. Aucun de ces opiacés ne provoque de libération histaminique. Avec les doses d’induction habituelles, la stabilité de la pression artérielle et du débit cardiaque est maintenue au prix d’une légère augmentation de la précharge à cause de l’effet sympathicolytique central (voir Figure 4.13) [10]. Comme l’intensité de la stimulation chirurgicale varie au cours de l’intervention, il est important d’adapter les doses d’opiacés aux différents événements peropératoires et d’éviter les doses massives à l’induction suivies d’une longue pause sans adjonction. 
 
Les opiacés induisent une obnubilation proportionnelle à leur dose, mais ne sont pas des substances hypnogènes. Le risque est un réveil conscient pendant l’anesthésie, non repérable par le BIS™ qu’ils influencent peu. Le SPI (Surgical Pleth Index) est plus adéquat pour évaluer la profondeur de l'analgésie aux opiacés, mais il reste approximatif. L'utilisation de dosages élevés (Fentanyl 50-100 mcg/kg) diminue le risque d'éveil mais ne l'élimine pas; par contre, cette technique exclut un réveil rapide. Il est donc essentiel d’assurer le sommeil par l'adjonction continue d'un hypnotique comme le propofol, le midazolam ou un halogéné. Toutefois, cette association tend à provoquer une hypotension artérielle par potentialisation des effets de chaque substance: le débit cardiaque et la PA baissent par chute de la précharge et des RAS, bien que la contractilité soit peu modifiée; cette potentialisation est bien visible avec le midazolam ou le propofol [2,9]. 
 
La fraction libre des opiacés diffuse à travers la barrière hémato-encéphalique en fonction de la liposolubilité et du gradient de concentration de la substance [1]. Le fentanyl et le sufentanil ont un Vd de 50-60 L, alors que l'alfentanil et le remifentanil ont un Vd d'environ 10 L; ces derniers agissent plus vite et ont un effet plus court. La demi-vie d'élimination plasmatique est de 3.5 heures pour le fentanil, 2 heures pour le sufentanil, 1.5 heure pour l'alfentanil et 10 minutes pour le rémifentanil. Les poumons captent 75% du fentanyl injecté, mais le relarguent progressivement. Ce relargage est massif au moment du rétablissement de la circulation pulmonaire en fin de CEC (voir Figure 4.11). 
 
Les hautes doses d'opiacés (fentanyl > 50 mg/kg, sufentanil > 30 mcg/kg), qui furent très à la mode dans les années quatre-vingt-dix, restent indiquées dans les cas complexes et instables qu'il n'est pas prévu d'extuber dans le postopératoire, comme les malades requérant une assistance circulatoire ou ventilatoire. Chez les patients qui n'ont pas de raison de rester ventilés au-delà de quelques heures, il est judicieux de restreindre la dose totale d'opiacé: fentanyl < 25 mcg/kg, sufentanil < 12 mcg/kg.
 
Fentanyl 
 
Le fentanyl (Fentanyl®, Sintenyl®) n'a d'effets hémodynamiques qu'en relation avec l'inhibition sympathique centrale et la prédominance vagale qu'il entraîne ; l’hypotension artérielle est proportionnelle à la dose chez les patients sans pathologie cardiovasculaire (ASA I-II), mais non chez les malades souffrant de cardiopathie ou d'instabilité hémodynamique (ASA III ou IV) [13]. Bien que le plus ancien de sa classe, il reste celui qui assure le maximum de stabilité en cas de cardiopathie.
 
  • L'effet inotrope négatif est absent si le fentanyl est utilisé seul, même à hautes doses (50-100 mcg/kg) [16]; un effet inotrope négatif faible peut apparaître lors de combinaison aux benzodiazépines et au N2O.
  • Les résistances vasculaires périphériques et veineuses centrales ne sont pas modifiées, même à hautes doses [16]; elles peuvent s'abaisser lorsque le tonus sympathique basal est élevé, en cas d'hypertension ou d'hypovolémie. Un synergisme lors d'association au midazolam ou au propofol entraîne une hypotension par baisse des RAS et du tonus veineux capacitif  [2].
  • Effet chronotrope négatif d'origine centrale (stimulation du noyau du vague): la fréquence cardiaque baisse en moyenne de 10%. Une bradycardie extrême, avec pause sinusale de 10 à 20 secondes, n’est pas rare lors de la laryngoscopie (stimulation vagale) chez les patients β-bloqués qui n'ont pas reçu d'atropine ni de scopolamine à la prémédication et qui sont relâchés avec un curare sans effet vagolytique. La parade est une anesthésie topique de la base de la langue (spray de lidocaïne 2-4%).
  • Le fentanyl est sans effet sur la réactivité des vaisseaux coronaires et sur le métabolisme myocardique; il n'est pas associé non plus à la production de lactate par le myocarde [3].
  • Le fentanyl atténue les crises de vasoconstriction pulmonaire du nouveau-né dès 5-10 mcg/kg; à doses élevées (bolus de 500 mcg), il est le médicament de premier choix pour abaisser la réactivité vasculaire en cas d’hypertension pulmonaire chez l’adulte. 
  • La stimulation extrapyramidale peut induire une rigidité de la musculature du tronc qui rend la ventilation au masque aléatoire, voir impossible; cet effet est directement lié à la dose administrée et à la vitesse d'injection. 
Sufentanil
 
Le sufentanil (Sufenta®) a des effets très voisins de ceux du fentanyl. Il assure une anesthésie plus stable à cause d’un blocage de la stimulation sympathique plus important, mais il est responsable de davantage d’hypotension artérielle à cause de la baisse des RAS [12].
 
  • Il protège mieux des poussées hypertensives et tachycardisantes; il garantit une bonne stabilité hémodynamique chez les hypertendus à fonction ventriculaire normale. Chez les patients à mauvaise fonction myocardique et/ou tonus sympathique basal élevé, le sufentanil provoque un effet dépresseur et une baisse de la pression artérielle plus importants que le fentanyl [12].
  • Aux doses cliniques habituelles (15-25 mcg/kg au total, perfusion 0.2-1.5 mcg/kg/h), son effet hypnotique est intermédiaire entre celui du fentanyl et celui de l'alfentanil.
  • Il ne modifie pas le rapport DO2/VO2 myocardique [14].
  • Sa concentration baisse de 30-55% en début de CEC; les taux plasmatiques sont plus bas en mode pH-stat qu'en mode alpha-stat [4,7].
Alfentanil
 
L'alfentanil (Rapifen®) a des effets hémodynamiques identiques à ceux du fentanyl, mais l'induction présente moins de stabilité et la réflexivité sympathique peropératoire est moins bien atténuée [12]; l'association aux diazépines provoque la même potentialisation.
 
  • La bradycardie sinusale est marquée, et peut être très brusque: la fréquence baisse de 10 à 25%.
  • L'importante stimulation extrapyramidale peut provoquer une rigidité de la musculature thoracique à l'induction empêchant toute ventilation et contraignant à une curarisation immédiate.
  • L'effet hypnotique central est plus marqué que celui du fentanyl.
  • L'avantage principal est la courte durée d'action: elle permet d'utiliser l'alfentanil en perfusion (3 mcg/kg/min); la CEC modifie considérablement sa pharmacocinétique: la tβ1/2 triple après la remise en charge (vitesse de perfusion post-CEC: 1 mcg/kg/min); la demi-vie contextuelle est de 60 minutes [11].
Rémifentanil 
 
Le rémifentanil (Ultiva®) est très adapté à l’anesthésie intraveineuse totale au moyen de perfusion continue car, étant métabolisé par les estérases plasmatiques, sa demi-vie d’élimination contextuelle (context-sensitive half-life) reste la même (3.7 - 5 minutes) quelle que soit la durée de la perfusion (voir Figure 4.9). Ceci permet une excellente adéquation peropératoire aux stimuli douloureux ; malheureusement, l’analgésie postopératoire cesse rapidement (environ 20 minutes) et brusquement dès l’arrêt de la perfusion [5]. De tous les opiacés de type fentanil, le rémifentanil est la substance qui présente le moins de stabilité hémodynamique [8].
 
  • Baisse modérée de tous les paramètres hémodynamiques avec une dose d’induction de 2-5 mcg/kg : pression artérielle (- 25%), fréquence cardiaque (- 20%), débit cardiaque; même avec une dose de 1 mcg/kg, la bradycardie peut être profonde (< 30 batt/min) et présenter un risque de dilatation ventriculaire sur prolongement excessif de la diastole [6].
  • Possible effet de préconditionnement avec amélioration de la tolérance à l'ischémie myocardique lors de revascularisation coronarienne [15].
  • La dose d’induction recommandée est basse et progressive (≤ 1.0 mcg/kg), et doit être accompagnée d’un hypno-inducteur.
  • Le dosage optimal en perfusion pour la chirurgie cardiaque est de 0.1 – 1.0 mcg/kg/min (demi-vie contextuelle: 3 minutes) ; le sommeil est assuré par un autre agent (propofol en perfusion, halogéné). 
  • Anesthésie iv à objectif de concentration (AIVOC) : la valeur-cible est 0.5-1.0 ng/mL à l’induction et 4-8 ng/mL pour l’entretien. Ces concentrations-cibles correspondent aux valeurs basses des doses recommandées pour l’induction; en chirurgie cardiaque, des cibles plus élevées ont été proposées pour l’entretien (jusqu’à 15 ng/mL), mais il n’existe aucun modèle fiable pour la CEC et la période post-CEC. 
Comparé aux autres opiacés dans le cadre de la chirurgie cardiaque, le rémifentanil accélère l’extubation et le séjour hospitalier sans différence sur la mortalité [8]. Associé au propofol, il est indiqué essentiellement dans les opérations brêves (< 4 heures) chez des patients hémodynamiquement stables candidats à une extubation rapide. Il est pratique pour la sédation profonde lors d’interventions minimalement invasives (endoprothèses, valvuloplasties percutanées, etc).
 
 
Effets hémodynamiques des opiacés
Les opiacés du groupe des fentanils sont assez stables du point de vue hémodynamique ; ils sont bradycardisants, provoquent une sympathicolyse centrale et ne libèrent pas d’histamine. Ils induisent une obnubilation, mais non un vrai sommeil (BIS™ non discriminant). Ils sont responsables d’une stimulation extrapyramidale entraînant une rigidité thoracique (ventilation difficile sans curare).
 
La fréquence cardiaque baisse de 10% avec le fentanyl et le sufentanil, de 15% avec l’alfentanil et de ≥ 25% avec le remifentanil. Le sufentanil cause davantage de sympathicolyse que le fentanyl. Le remifentanil est le moins stable (hypotension et bradycardie). Le choix de la substance et la dose totale sont adaptés à l’état hémodynamique du malade, à la longueur de l’opération et à la durée probable de la ventilation postopératoire. Plus la dose totale de fentanyl ou de sufentanil augmente, plus l'extubation est retardée.


© CHASSOT PG, BETTEX D, MARCUCCI C, Septembre 2010, dernière mise à jour, Décembre 2018
 
 
Références
 
  1. ALBRECHT E, éd. Manuel pratique d'anesthésie, 3ème edition. Paris: Elsevier-Masson, 2015, 53-113
  2. BILLARD V, MOULLA F, BOURGAIN JL, et al. Hemodynamic response to induction and intubation: propofol/fentanyl interaction. Anesthesiology 1994; 81:1384-93
  3. BLAISE GA, WITZELING TM, STILLVINAY P, et al. Fentanyl is devoid of major effects on coronary vasoreactivity and myocardial metabolism in experimental animals. Anesthesiology 1990; 72:535
  4. CROSS DA, NIKAS D. The effects of carbon dioxide management on plasma levels of fentanyl and sufentanil during hypothermic cardiopulmonary bypass. J Cardiothorac Vasc Anesth 1994; 8:649-52
  5. DERSCHWITZ M, RANDEL GI, ROSOW CE, et al. Initial clinical experience with remifentanil, a new opioid metabolized by esterases. Anesth Analg 1995; 81:619-27
  6. DESOUZA G, LEWIS MC, TERRIET MF. Severe bradycardia after remifentanil. Anesthesiology 1997; 84:1019-26
  7. GEDNEY JA, GHOSH S. Pharmacokinetics of analgesics, sedatives and anaesthetic agents during cardiopulmonary bypass. Br J Anaesth 1995; 75:344-51
  8. GRECO M, LANDONI G, BIONDI-ZOCCAI G, et al. Remifentanil in cardiac surgery: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Cardiothorac Vasc Anesth 2012; 26:110-6
  9. HEIKKILA H, JALONEN J, AROLA M, et al. Midazolam as adjunct to high-dose fentanyl anesthesia for coronary bypass grafting operation. Acta Anaestesiol Scand 1984; 28:683-92
  10. HOEFT A, BUHRE W. Anesthesia and the cardiovascular system. in: PRIEBE HJ, SKARVAN K. Cardiovascular physiology. London: BMJ Publishing Group, 1995, pp 272-306
  11. HUG CC, DELANGE S, BURM AGL. Alfentanil pharmacokinetics in patients before and after cardiopulmonary bypass. Anesth Analg 1983; 62:245
  12. MILLER DR, WELLWOOD M, TEASDALE SJ, et al. Effects of anaesthetic induction on myocardial function and metabolism: A comparison of fentanyl, sufentanil, and alfentanil. Can J Anaesth 1988; 35:219
  13. REICH DL, HOSSAIN S, KROL M, et al. Predictors of hypotension after induction of general anesthesia. Anesth Analg 2005; 101:622-8
  14. SONNTAG H, STEPHAN H, LANGE H, et al. Sufentanil does not block sympathetic response to surgical stimuli in patients having coronary artery revascularization surgery. Anesth Analg 1989; 66:584 
  15. WONG GT, HUANG Z, JI S, IRWIN MG. Remifentanil reduces the release of biochemical markers of myocardial damage after coronary artery bypass surgery: a randomized trial. J Cardiothorac Vasc Anesth 2010; 24:790-6
  16. WYNANDS JE, WONG P, WHALLEY DG, et al. Oxygen-fentanyl anaesthesia in patients with poor left ventricular function: Haemodynamics and plasma fentanyl concentrations. Anesth Analg 1983; 62:476-82